Un essai contrôlé randomisé d'un ensemble de perfusions d'insuline de trois et sept jours

Contexte Une proportion croissante de patients atteints de diabète sucré de type 1 (DT1) utilise des appareils pour le diabète afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique, une meilleure qualité de vie et un mode de vie plus flexible (1-4). La perfusion sous-cutanée continue d'insuline (CSII) ou les pompes à insuline injectent de petites doses d'insuline à l'aide d'un cathéter fixé à la peau par un set de perfusion. Les systèmes modernes avec administration automatisée d'insuline comme précurseur du pancréas artificiel entièrement automatisé, fournissent des corrections basées sur un algorithme sur la base de la mesure de la glycémie dans le liquide interstitiel à partir du glucomètre continu (CGM). Les premières études sur ces nouveaux systèmes en boucle fermée plus automatisés montrent des améliorations du temps de parcours (TIR), mais avec encore des marges d'amélioration (5). Plusieurs études ont observé de meilleurs résultats chez les personnes traitées par Medtronic 780g en utilisant les objectifs les plus agressifs (objectif de glycémie de 5,5 mmol/l et temps d'action de l'insuline de 2 heures) (5-7). La capacité du changement dans les paramètres à prédire les résultats futurs n'est cependant pas explorée et l'importance des paramètres par rapport au comportement est inconnue (8). Un type de comportement est le moment du changement de perfusion d'insuline ; une utilisation prolongée est associée à une glycémie plus élevée (9-11), probablement causée par une diminution de l'absorption (12,13). D'autres études indiquent que la profondeur du tissu sous-cutané peut également être importante, puisque les fesses semblent être meilleures que l'abdomen chez les jeunes enfants (14). L'absorption de l'insuline est une mesure très importante qui pourrait potentiellement varier considérablement en fonction de l'âge, du sexe , le timing, l'exercice, le flux sanguin et toute une série d'autres aspects, mais surtout aussi en fonction du tissu dans lequel l'insuline est perfusée. Le site cutané utilisé pour le set de perfusion est donc de plus en plus important, ce qui pourrait donc expliquer au moins une partie de la variabilité glycémique observée même chez les patients utilisant ces systèmes hautement automatisés (10). De nouveaux sets de perfusion avec une durée de port prolongée ont été développés et testés chez des adultes montrant de bons résultats bien que la glycémie du capteur ait tendance à augmenter après 6 jours (9). La durée de port prolongée n'a pas été testée chez les enfants et aucun n'a examiné l'étendue de la lipohypertrophie avec une durée de port prolongée ou l'importance de la profondeur de la peau.

Les ultrasons ont montré des résultats prometteurs pour étudier la profondeur de la peau ainsi que les zones sous-cutanées en termes de densité et de vascularisation. En ce qui concerne la densité des tissus, l'hyper- et l'hypo-échogénicité sont des mesures importantes qui peuvent refléter différents grades de lipohypertrophie (15,16). La lipodystrophie (lipo-hypertrophie et lipoatrophie) est une complication bien connue de la perfusion d'insuline (17-21). L'importance du type d'insuline n'a été étudiée que dans le cadre d'études transversales, ne révélant aucune différence liée au type d'insuline (22,23). Une seule étude ancienne a montré un effet positif du passage d’une insuline à action rapide à une insuline à action rapide sur la lipohypertrophie (24). De même, il existe peu de preuves de l'importance du type d'insuline sur la lipoatrophie, qui est également une maladie rare (19,20). Les lignes directrices actuelles recommandent un changement de type d'insuline en cas de lipoatrophie, tandis qu'en cas de lipohypertrophie, il est demandé aux patients de trouver de nouvelles zones de perfusion (21,25). Une autre étude récente a également mis en lumière le sous-cutané et les résultats de lipohypertrophie ou lipohypertrophie préclinique par échographie (26). Une étude de notre équipe a également révélé des proportions d'hyperéchogénicité chez 60 à 75 % de tous les utilisateurs de pompes à insuline, ainsi qu'une néovascularisation chez environ 10 % des utilisateurs (27). Ces résultats, qui peuvent refléter une fibrose, une inflammation ou une lipohypertrophie, semblent importants pour être étudiés et testés sur la manière de les empêcher de se produire.

La fixation des sets de perfusion sur la peau provoque un eczéma allergène ou toxique et un port prolongé semble augmenter le risque de cette complication(21,28-30). Sur l'autre site, moins d'épisodes de décapage cutané avec une durée de port plus longue peuvent être bénéfiques pour la peau. Il est donc très pertinent de comparer l'apparition de l'eczéma et la barrière cutanée chez les utilisateurs de sets de perfusion de 3 et 7 jours (31-33). Les changements subtils et non visibles dans la peau pourraient être le niveau de facteur d'hydratation naturel (NMF) qui peut être étudié à l'aide de bandes adhésives (31). La barrière cutanée peut également être étudiée par spectroscopie d'impédance électrique (EIS), une nouvelle méthode qui s'est avérée capable de détecter un dysfonctionnement de la barrière cutanée dans la peau non lésionnelle d'apparence normale des enfants et de prédire qui est le plus susceptible de développer une dermatite atopique (34). Il est capable de faire la distinction entre une peau sans changements visibles et une peau saine, ainsi que de montrer une augmentation significative de l'EIS en corrélation avec la guérison (32). L'EIS a également été utilisé pour étudier l'irritation des détergents qui peuvent être un bon substitut à l'irritation cutanée sur les sites de traitement du diabète (35). Des études récentes ont porté sur des modèles animaux, mais historiquement, l'irritation (par exemple, le sulfate laural de sodium a été étudiée de manière assez approfondie avec l'EIS chez l'homme (36). La microcirculation peut être un marqueur important de la récupération cutanée et de l’inflammation cutanée considérée comme une hyperémie. L'imagerie de viabilité tissulaire (TiVI) utilise la spectroscopie de lumière polarisée pour étudier la microvascularisation en estimant la concentration de globules rouges (GR) dans la peau (37). La méthode est très robuste et offre une capture instantanée des données et une faible variabilité, bien que les valeurs normales pour les enfants et différentes zones soient rares. Les propriétés non invasives font d'EIS et de TiVi de nouveaux outils prometteurs pour détecter les premiers signes d'altération de la peau et les changements qui pourraient révéler si la peau a été altérée par le set de perfusion et guider la réutilisation d'un site.

4. Objectif L'objectif principal de la présente étude est de déterminer si l'utilisation d'un set de perfusion d'insuline de trois jours est supérieure à sept jours pour prévenir l'apparition d'une hyperéchogénicité dans les zones récemment utilisées pour la perfusion d'insuline et si le type d'insuline compare l'insuline asparte - Novo Rapid, ou insuline lispro - Humalog. Deuxièmement, estimer les variables glycémiques/jour d'utilisation des perfusions programmées dans la période recommandée ou en dehors des recommandations (> 72 heures pour une programmation sur trois jours et > 168 heures pour une programmation sur sept jours). Troisièmement, étudier l'apparition d'eczéma et de modifications de la barrière cutanée en fonction de l'utilisation d'un ensemble de perfusions de trois ou sept jours.

5. Conception de l'étude Type et conception de l'étude : Étude d'intervention contrôlée randomisée avec croisement entre des perfusions de 3 à 7 jours et randomisées pour recevoir Novorapid ou Humalog.

6. Population étudiée : Utilisateurs de Medtronic 780G âgés de 7 et 18 ans

7. Intervention de l'étude La justification de l'intervention est de prévenir l'apparition d'une hyperéchogénicité ainsi que de l'eczéma en comparant le type de perfusion et l'apparition d'une inflammation et de modifications sous-cutanées.

Nous utilisons une randomisation sans aveugle car il est impossible de mettre en aveugle le type de set de perfusion. Nous incluons les deux types d'insuline puisque le fabricant utilise des conservateurs différents et nous passons de Novorapid (actuellement le type d'insuline subventionné) à Lispro chaque fois que certains de nos patients présentent une lipoatrophie, ce qui indique qu'ils peuvent avoir des propriétés inflammatoires différentes.

10. Résultats et mesures statistiques Analyse primaire : L'hyperéchogénicité au niveau des sites de perfusion identifiée par échographie comme variable à 4 niveaux (Aucune, hyperéchogénicité, hypoéchogénicité et nouvelle vascularisation toutes enregistrées comme oui/non) est notre résultat principal. Les analyses primaires seront une analyse appariée de la fréquence de l'hyperéchogénicité au niveau des sites de perfusion après 4 mois entre la conception croisée des sites de perfusion de trois jours et de sept jours comparant le même type d'insuline. Les analyses secondaires seront une analyse non appariée de la fréquence d'hyperéchogénicité au niveau des sites de perfusion après 4 et 8 mois entre les différents types d'insuline ajustés au type de set de perfusion utilisé pendant la période observée.

Facteurs de confusion ou variables d'ajustement : âge, sexe, durée du diabète, IMC, type d'équipement, filaggrine

9.1 Calcul de la taille de l'échantillon Hypothèses : Alpha = 0,05, Bêta = 0,2 et une différence cliniquement significative dans l'apparition d'une hyperéchogénicité est de 20 %, nous avons besoin de 39 dans chaque groupe pour montrer une différence significative. Si le résultat est une glycémie moyenne par jour en supposant une moyenne de 8,3 mmol/l, une différence cliniquement significative est de 0,5 mmol/l et l'écart-type est de 0,8 mmol/l, nous avons besoin de 42 dans chaque groupe pour montrer cette différence. Parce que nous avons des changements répétés et de nombreuses observations par patient, notre puissance est probablement meilleure que celle montrée ici, pourquoi nous visons à inclure 80 patients, dont 20 dans chacun des quatre groupes.

12 Risques et événements indésirables La participation à cette étude n'est pas supposée comporter de risques significatifs d'événements indésirables provoqués par l'étude. Les tests à réaliser ne comportent pas non plus de risques, l'Hba1c et la Filaggrine seront collectées simultanément aux autres prises de sang prévues et la participation n'entraînera ainsi aucune prise de sang supplémentaire ni aucune douleur. Le principal coût pour les participants est la demande de temps supplémentaire pour les visites (+ 30 minutes). L'utilisation des ultrasons est non invasive et sans risque, mais uniquement au contact de la peau. Les mesures EIS seront prises à l'aide d'un appareil Nevisense® (SciBase) et sont indolores et ne laissent aucune cicatrice sur la peau. L'utilisation du système TiVi (Tissue Viability Imaging) pour étudier les événements microvasculaires ne nécessite aucune injection, aucun agent de contraste ou contact avec la peau. C'est une photographie montrant le flux sanguin. Cela implique qu'il n'y a aucun risque ni inconfort pour le sujet du test.

Les sets de perfusion et les types d’insuline sont approuvés et font partie de la norme de soins. L'insuline Lispro n'est cependant que le deuxième choix lorsqu'il y a des problèmes comme la lipoatrophie lors de l'utilisation de Novorapid, donc aucun risque supplémentaire n'est attendu selon cette conception d'intervention. Une déclaration appropriée des événements indésirables, tant pour le type d'insuline que pour le type de set de perfusion, est incluse dans la conception.

13. Considérations éthiques Les participants recevront des informations avant l'étude pour donner leur consentement éclairé oral et écrit à la participation à cette étude. L'étude sera approuvée à la fois par l'Agence danoise des données et par le Comité national d'éthique de la recherche en santé avant d'être lancée via une application fusionnée dans la région de la capitale du Danemark pour les deux comités. Aucun paiement ne sera accordé aux patients participant à l'étude. Le traitement des données personnelles sera conforme au règlement général sur le traitement des données et à la loi danoise sur la protection des données.

Ce projet inclut des enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans au moment du recrutement. Il est important d'inclure les enfants car la barrière cutanée et les propriétés cicatrisantes diffèrent selon l'âge, c'est pourquoi les résultats des adolescents et des adultes ne peuvent pas être étendus aux enfants plus jeunes. La peau subit des changements au cours de la puberté, c'est pourquoi des résultats différentiels concernant la barrière cutanée sont attendus et doivent être mis en évidence entre les enfants pré- et post-pubères. Aucun risque ni événement indésirable éventuel ne sera causé par cette étude dans le cadre du développement de l'enfant ou de l'adolescent. Les informations à la fois orales et écrites seront fournies aux deux parents avant le consentement et le consentement écrit des deux parents ou d'une autre autorité parentale pour les patients de moins de 18 ans, ainsi que du patient lui-même entre 15 et 17 ans et uniquement du patient lorsqu'il a plus de 18 ans. années. Un consentement indépendant sera obtenu du participant lui-même au cours de l'étude, lorsque l'adolescent aura 15 ou 18 ans. En outre, une expression orale du patient jusqu'à 15 ans sera collectée le cas échéant et lorsque l'enfant comprendra le but de l'étude. Le professionnel de la santé informateur et le coordinateur de l'étude ont une expérience pertinente avec les enfants et les adolescents pour donner les informations correctement pour différents groupes d'âge et sont bien expérimentés dans ce domaine grâce à des projets de recherche antérieurs chez des patients pédiatriques.

Les participants à l'étude sont tous des patients du SDCC et sont donc couverts par l'assurance patient.