四肢外傷における神経炎症：肘外傷におけるリスク検証：NERVE研究 (NERVE)

四肢骨折後の慢性疼痛は、科学的・技術的進歩が患者の転帰改善に大きく貢献しているにもかかわらず、依然として困難な臨床問題です。 それでも、骨構造の解剖学的修復が達成された場合でも、多くの患者は依然として重大な機能制限と持続的な痛みを抱えています。 これにより、労働生産性の損失が生じます。 米国では、上肢損傷が最も高い直接・間接費用（7億4000万ドル）を生み出しており、次いで下肢骨折（5億6200万ドル）となっています。 骨折後の転帰は大きく異なりますが、いつ発生する「単純な」骨折であっても、患者の人生の転換点となり、骨折前の機能状態を回復できなくなる可能性があります。 カナダ疼痛タスクフォースは、800万人のカナダ人が慢性疼痛に苦しんでおり、年間400億ドルの費用がかかっていると推定しています。 これには、外傷後慢性疼痛を有する大規模かつ研究が不十分な患者群が含まれており、これは骨折後の患者の最大50％に発生します。 これらの患者にとって、オピオイドは痛みを和らげることを目的としていますが、物質使用障害は一般的な問題です。 実際、骨折患者の約半数は、損傷後3ヶ月時点で持続的なオピオイド摂取につながる著しい痛みを有しており、40％は薬物療法で十分に制御できない神経障害性疼痛を患います。 オピオイド使用は、痛みに対する感受性の増加（痛覚過敏）や、損傷転帰に対する患者の不満とも関連しています。 長期にわたるオピオイド使用による合併症は数多く、便秘から過量投与による死亡まで様々です。 オピオイド使用と死亡率に関して、カナダは米国に次いで世界第2位です。 オピオイド依存症患者の大多数は、医療処方を通じて初めてオピオイドに曝露されています。 このため、これらの損傷の管理においてオピオイドに代わる治療法を見つけるために、疼痛メカニズムの理解を深めることが急務です。

臨床現場では、同様の損傷を負った2人の患者が、全く正反対の転帰を示すことに驚かされます。一方は損傷から完全に回復し、もう一方は硬直した痛みを伴う関節を抱えています。 これらの変動の理由は不明です。 ある研究では、患者の疼痛レベルの差のわずか3.3％が骨折の重症度に起因すると示されました。 四肢損傷の社会的負担が非常に大きいことを考えると、骨折後疼痛に関連する説明不能な変動性の97％に寄与する要因を研究する時が来ています。 研究者の作業仮説は、骨折後疼痛の変動性は、侵害受容効果を持つ特定の炎症性サイトカインの発現の違いによって引き起こされるというものです。 これにより、四肢損傷の整形外科的側面に厳密に焦点を当てたほとんどの研究が、患者が経験する慢性疼痛や機能喪失といった有害な転帰の予防においてほとんど改善をもたらさなかった理由を説明できるでしょう。

基礎科学的研究は、慢性疼痛症例では、初期炎症後の解決プロセスが不十分であり、損傷後長期間にわたって神経系全体に広がる過剰な炎症反応を引き起こすことを示しています。 この反応は、総称して神経炎症（NI）と呼ばれ、中枢性感作、中枢神経系（CNS）の過活動、アロディニア、痛覚過敏と関連しています。 驚くべきことに、NIは急性骨折症例ではほとんど研究されておらず、これは慢性疼痛と障害を説明できる可能性があることを考えると衝撃的です。 また、いくつかの手術的要因が末梢神経損傷（PNI）を増加させる可能性があります。

すべての上肢骨折の中で、肘外傷は患者の機能と生活の質に深刻な影響を及ぼすことが最も頻繁に関連する損傷です。 転帰不良の主な原因の一つは、肘関節の複雑さにあり、3つの骨と2つの運動平面を含み、手の空間内での位置に不可欠です。 屈曲伸展軸は食事や衛生に重要であり、前腕の回内・回外は、事務作業から肉体労働まで、ほとんどの職業で必須です。 肘骨折の外科的治療後、患者は十分な骨癒合が得られた場合でも、しばしば合併症を呈します。 実際、上腕骨遠位端骨折固定術後の患者の3分の1は尺骨神経症状を訴え、肘骨折脱臼の外科的治療を受けた患者の50％は、障害を伴う硬直と慢性疼痛を有します。 肘は、関節近くに3つの主要な神経（橈骨神経、尺骨神経、正中神経）が関与しているため、神経炎症と疼痛を研究するのに理想的です。 肘損傷は、関連する軽度外傷性脳損傷（MTBI）と末梢神経損傷（PNI）の発生率も高く、それぞれ20％と15％です。

1.2 神経炎症 神経炎症（NI）は、中枢性と末梢性という異なる形態をとることができます。 以前の研究者の結果は、孤立性四肢損傷の23.5％が軽度外傷性脳損傷（mTBI）も示すことを明らかにしました。 より具体的には、研究者らは、肘骨折を有する外来患者の20％が外傷性脳損傷（TBI）を有すると報告しました。 研究者チームによる以前の研究は、TBI（mTBIでさえも）と骨折を有する患者の転帰が、TBIのない同様の患者群と比較してはるかに悪く、労働停止期間が3倍長くなる（平均299日対105日）ことを示しました。 中枢性NIは急性疼痛を変化させ、四肢損傷後の慢性疼痛のリスクを増加させます。 脳外傷時には、ミクログリアなどの脳常在細胞がサイトカインや他の炎症性メディエーターを産生し、これらが末梢循環系を通じて広がり、感作と末梢痛を引き起こします。 外傷性損傷後の血液脳関門（BBB）の損傷により、骨折に応答して産生され、損傷部位や免疫臓器に高濃度で存在する循環末梢免疫細胞、および放出されたサイトカインが脳に到達し、過活動性炎症状態を作り出します。 アストロサイトと内皮細胞もこの現象で重要な役割を果たします。 重要なことに、整形外科的損傷を負った米軍退役軍人に関する研究は、mTBIの存在が、より高いTNFおよびIL-6レベルによって測定されるように、慢性疼痛とNIのリスクを有意に増加させることを明らかにしました。 Nature誌の最近の記事も、脳の免疫記憶のために、mTBIと骨折の複合影響が永続的である可能性があると報告しました。 したがって、損傷した脳と骨折した四肢は、各病変が独立して発生した場合よりも、より悪く進展するでしょう。

骨折時または外科的治療中に発生する可能性のあるPNIのスペクトラムがあります。 これらの病変は、四肢外傷患者の3％から10％に影響を与えると推定されています。 肘では、特定のタイプの損傷ははるかに高いPNI率（最大30％）を示します。 最も良性のものは神経機能障害と呼ばれ、節性脱髄から成ります。 症状には、数日から数週間続く感覚麻痺と筋力低下が含まれます。 軸索断裂は、軸索の断裂で神経鞘は無傷です。 自然治癒は可能ですが、数ヶ月かかります。 重度の病変は、神経断裂と呼ばれる完全な神経断裂から成ります。 これは稀で、外科的治療を必要とします。 神経機能障害の正確な発生率は不明です。なぜなら、外傷後の疼痛は、しばしば自然治癒する神経学的損傷症状を隠すからです。 これらの一過性の病変は、しばしば持続的なオピオイド消費につながる慢性疼痛メカニズムに寄与します。

神経炎症は、末梢損傷に対する変化した制御不能な免疫応答の結果である可能性があります。 TNF、IL-1、IL-6などの炎症性サイトカインは、損傷後急速に産生され、時には炎症の解決がない場合に長期間発現します。 重要なことに、これらの炎症性サイトカインは、グルタミン酸作動性系の調節を通じてCNSの興奮性活動の強力なメディエーターとして作用し、急性疼痛から慢性疼痛への移行に主要な役割を果たします。 この興奮性活動の増加は、ガンマアミノ酪酸（GABA）活性も低下させ、CNSの恒常性にさらに影響を与えます。 その結果、神経炎症マーカーは循環系で増加します。 骨折患者における予備実験では、炎症性サイトカインの血漿レベル、およびC1qAなどの一部のあまり研究されていないバイオマーカーと慢性疼痛との間に強い相関があることがわかりました。 特に、C1qAタンパク質は動物モデルにおける神経障害性疼痛の発症に関与し、げっ歯類の性別に関連した変動を示しました。 進行中の研究では、研究者らは、NIバイオマーカーが、TREM2、IL16、CCL22、VEGF-a（付録）などを含む、ヒト骨折後の疼痛と転帰に役割を果たすことを実証しました。

1.3 外科的要因 文献レビューは、止血帯使用と神経剥離が肘手術の転帰に役割を果たす可能性があることを示しています。 止血帯は出血を避け視野を良くするためによく使用されますが、止血帯は炎症性虚血／再灌流反応を引き起こします。 いくつかの研究は、下肢手術における止血帯の疼痛への影響を示しています。 足関節骨折の治療に止血帯を使用することは、術後最初の24時間のより大きなオピオイド消費量、および術後5日と6週時点でのより多くの疼痛と関連しています。 デンマークの603例の患者を対象とした研究では、止血帯持続時間もオピオイド消費量の増加と相関しており、患者は止血帯使用時間が10分増えるごとに0.43mg多くのモルヒネを摂取しました。 さらに、英国医学評議会神経学ガイドラインは、止血帯使用手術における複合性局所疼痛症候群のリスク増加を報告しています。 最大120分間の止血帯使用中の末梢神経虚血は、NIを促進する可能性があります。 しかし、メタアナリシスが報告しているように、肘手術と止血帯使用に特化したデータは不足しています。 外科的神経剥離も末梢神経炎症を引き起こす可能性があります。 肘骨折に関する最近のシステマティックレビューは、尺骨神経同定のみと比較して、尺骨神経移行がより多くの慢性症状に関連すると報告しました。 レビューに関与した論文の質は控えめであり、障害を測定するために筋電図（EMG）は使用されませんでした。

まとめると、四肢骨折は、骨および靭帯構成要素の適切な治癒が得られた場合でも、後遺症の高いリスクと関連しています。 慢性オピオイド摂取につながる疼痛と障害は主要な懸念事項です。 肘関節骨折は、併存する中枢性および末梢性神経学的損傷の発生率が高いため、この現象を研究するのに優れたサブグループです。 さらに、均質な患者群を有することは、関節特異的質問票と機能評価を用いて機能的転帰を比較することを容易にします。 神経パイロット研究は、基礎科学文献によって十分に支持されており、損傷を受けたヒト患者における神経炎症につながるメカニズムを研究するために設計されており、NIを増加させる要因（例：併存する頭部損傷、末梢神経損傷、外科的要因、人口統計学的特性）とその結果（例：急性および慢性疼痛、障害）を理解する長期的目標を有しています。 NIを増加させる外科的要因を研究することにより、外科医が異なる治療オプションを選択できるようになると期待されています。