食道胃がん評価における揮発性バイオマーカーの増強応答（AROMA2） (AROMA2)

食道胃がん早期発見：臨床的課題

食道胃がんの早期段階での発見は、依然として満たされていない臨床的ニーズです。 英国およびその他の多くの西洋諸国におけるその発生率は、近年劇的に上昇しています。 診断における課題は、その初期症状が主に非特異的であり、良性の胃腸疾患と重複していること、および内視鏡検査などの現在の診断経路がリソース集約的で侵襲的であることに起因します。 より緊急の調査を促すいわゆる「危険信号」症状は、しばしば治癒的治療が限られている進行性疾患と関連しています。 その結果、英国における食道胃がんの5年生存率は、依然として憂慮すべき低さの15〜20％であり、ヨーロッパで最も低い水準の一つです。 早期発見は、効果的な介入の最良の機会を提供し、低侵襲治療や外科的手術により85％以上の生存率につながる可能性があります。

呼気中に排出される小さな分子である揮発性有機化合物（VOC）が、呼気検査という形でがん検出の非侵襲的生体マーカーとして有望であるという証拠が増えています。 私たちの研究は、VOCががん細胞と腫瘍関連マイクロバイオームの両方によって産生されることを示唆しています。 VOC産生につながる経路の理解により、特定の栄養素を使用して揮発性マーカーの産生を増加させ、検査の精度を向上させることで呼気検査を強化することを提案できます。

私たちは、食道胃がんを診断するための呼気検査を開発しました。揮発性生体マーカーの発見から始まり、感度80％、特異度81％を示したNIHR資金による多施設共同臨床研究へと進展しました。 食道胃がんにおけるVOCの起源を探るために、全身麻酔中に胃腸管、気道、および混合呼気からのVOCの区画測定を可能にするin vivoヒトモデルを開発しました。 がん患者の混合呼気および気管支呼気の両方における揮発性脂肪酸の同等のレベルは、これらのVOCの主要な源が肺であり、おそらく体循環を通じて呼気に入ることを示唆しています。

これと並行して、ISO認定基準に準拠したハイスループット呼気分析のプラットフォームを備えたVOC分析の標準化された作業手順を開発しました。 私たちの検証済み方法論は、確立された品質保証および管理手順を備え、VOC定量限界は1.25 ng/Lです。

AROMAプログラムは、がん由来VOC産生を支える経路を理解することを目的とした包括的な取り組みです。 検出装置の感度向上のみに焦点を当てるのではなく、私たちの提案する解決策は、単純な栄養素を導入することでVOCの産生を増強することを含みます。 これらの栄養素は、がん細胞およびがん関連マイクロバイオームによって迅速に代謝され、がん特異的VOC産生を増強することが期待されています。 これらのVOC経路を利用することで、臨床的に許容可能な感度と特異度を持つ食道胃がんのための呼気検査を開発します。 原理証明研究（AMNED; REC Ref:18/LO/0078）で最適化実験を行った後、グルコース、グリセロール、アミノ酸、鉄からなる経口刺激飲料（OSD）を開発しました。 食道胃がん患者（n=30）および対照群（n=30）の呼気は、OSD摂取後30分間隔で2時間にわたって収集されました。 VOC反応のピークは様々でしたが、摂取後1時間以内に発生しました。 また、同じ栄養基質を使用して、食道胃がん関連細菌によるVOC産生を増強できることも示しました。

AROMA1研究（n=648）では、OSDによって増強された呼気検査に基づくがん検出モデルが開発されました。 AROMAバイオリソース（n=335）は、VOC起源につながる経路を理解するために、がん患者および非がん患者からの組織の包括的なバイオリソースを確立しました。

AROMA2の正当性

AROMA2研究は、このプログラムにおける重要な次のステップです。 AROMA2は、上部消化管（GI）がん経路に紹介された患者において、その感度と特異度を評価する多施設共同三重盲検臨床試験で呼気検査を試験します。 これらの患者は、上部GIがんを示唆する症状を呈していますが、診断は不明です。 これは、臨床現場でのテストの診断精度を確立するために、実世界の臨床現場における呼気検査の必須の検証を提供します。

方法

上部消化管がんが疑われる少なくとも5400人の個人が、20以上のセンターから、一次医療から上部消化管がん経路に沿って紹介され、募集されます。 目的は、完全なデータセット（信頼できる呼気データおよび参照検査の結果）を持つ216例のがんと5184例の対照群を持つことです。 経口刺激飲料（OSD）の前後の呼気サンプルは、熱脱着チューブに収集され、ガスクロマトグラフィー質量分析（GC-MS）を使用して分析されます。 がんを検出するための呼気検査の診断精度が試験されます。

期待される影響と普及：非侵襲的呼気検査は、上部消化管がんの早期かつ正確な検出を通じて、患者に直接的利益をもたらし、患者受容性も高くなります。 適時の紹介を確保することは、治癒的治療と改善された長期生存につながります。 成果は、学会発表、出版物、地域の公衆諮問グループ（PAG）、慈善団体、地域の研究ウェブサイト、ソーシャルメディアを通じて普及されます。