アジアにおける肝細胞癌発症リスクのある人々のサーベイランスにおける超音波検査に加えて、性別、年齢、アルファフェトプロテイン（AFP）、およびデス-ガンマ-カルボキシプロトロンビン（PIVKA-II）またはGAADスコアの使用による早期肝臓癌の検出 (STOPHCC-GAAD)

これは前向き、非無作為化、オープンラベル、介入型診断有用性研究です。研究手順：登録後、患者は2年間追跡調査されます。サーベイランス訪問は、国内ガイドラインおよび通常の臨床診療に従い、6ヶ月ごとに実施されます。バイオマーカーは、各サーベイランス訪問時に採取される通常の採血を用いて評価されます。したがって、研究プロトコルに従い追加の採血は必要ありません。採血は、地域の標準手順に従って実施されます。

以下のパラメータがベースラインおよび各追跡訪問時に評価されます。

• 特性（年齢、性別、身長、体重）
• 血液検査結果（血小板、肝機能、腎機能、PT、ウイルス感染、肝線維化マーカー）
• Fib4
• BMI
• Child-Pughスコア
• AFP、PIVKA、GAAD
• 超音波（US）：肝臓評価（既存の肝脂肪変性およびその程度（利用可能な場合）、地域の臨床診療および使用ガイドラインに従って）
• 糖尿病タイプ（ICD-10）
• 脂質異常症の状態
• 高血圧の診断
• 中心性肥満の状態（女性でウエスト80cm以上、男性で90cm以上と定義）Elecsys® AFPおよびElecsys® PIVKA-IIはElecsysアナライザーを使用して測定され、各症例のGAADスコアは自動計算フローnavify™ Algo Suiteを使用して計算されます。
• Elecsys® AFPおよびElecsys® PIVKAは、研究者の裁量および/または地域の臨床診療に従い、GAADとは独立して試験および解釈されます。
• GAAD - navify AlgoSuiteを使用して計算バイオマーカー/スコアまたは画像診断が陽性の場合、患者は以下のように多相性造影CTまたはMRIを用いたさらなる診断検査（リコール手順）を受けることになります。

より優れた性能のため、MRIが望ましい方法ですが、CTを代替として実施することもできます。

リコール手順

MRI/CTについては、地域の現在の臨床診療およびガイドライン推奨（AASLD1、EASL2、APASL3）に従って最適な診断性能を提供するために、以下のプロトコルを適用する必要があります。

多相性造影CTまたはMRIを用いたリコール手順は、以下の基準のいずれかを満たす各患者に対して開始されます：

• 超音波で1cm以上の疑わしい病変がある患者は、多相性造影CTまたはMRIによる診断評価を受けるべきです
• AFP ≥ 20 ng/mlまたは上昇するAFP（連続2回の検査またはAFP値の倍増）
• 超音波視覚化が限られている患者は、地域の現在の臨床診療に沿った担当医師の医学的評価に基づき、サーベイランス造影MRIまたは多相CTを受けることがあります。

腹部超音波で新規病変または1cm未満の病変がある患者は、約3-4ヶ月後に短間隔評価（超音波、AFP、PIVKA測定、GAADスコア計算）を繰り返します。

研究の一部として、PIVKA IIおよびGAADスコアが実施され、GAADスコア ≥ 2.57の患者は、リコール手順として多相性造影CTまたはMRIで追跡調査されます。

臨床判断は、地域の放射線学的評価に基づきます。多相性造影CTまたはMRIに基づき、HCCの診断は現在の臨床診療に沿って行われます：

• 陰性結果の場合、通常の追跡手順が継続されます；
• 陽性結果/HCC確定の場合、適切な診断、臨床、治療判断が現在の臨床診療に沿って（研究外で）行われます。

いずれかのサーベイランス方法（US、AFP、またはGAADを指す；PIVKA-IIのみがMDPカットオフを超える場合、これは陽性症例とは見なされません）で陽性所見がある患者については、診断検査時に以下の追加パラメータが記録されます：

• 画像診断方法および画像診断プロトコル
• 画像診断結果
• 病理結果（該当する場合）
• LiRADSスコア。

撤退権被験者は、いつでもどのような理由でも研究から撤退する権利があります。追跡不能の場合、担当研究スタッフは電話、次に書留郵便で被験者に連絡を試み、撤退の理由を可能な限り完全に確立し記録します。

被験者は1回の予定訪問を欠席することが許可されます。1回を超える訪問を欠席した被験者は、さらなる追跡調査から除外されます。

被験者は、責任ある研究者が被験者の同意なしに参加を終了する可能性のある状況について通知されます。研究者は、併発疾患、有害事象、研究および/または研究手順（例：研究訪問）への不遵守、または被験者の最善の利益のために研究から終了することが適切と判断されるいかなる理由により、被験者を研究から撤退させることがあります。撤退の管理上またはその他の理由は、文書化され被験者に説明されます。被験者を研究から除外する理由が有害事象である場合、主要な特定事象が医療記録に記録されます。

5. 統計主要および副次エンドポイント主要エンドポイント

探索的Elecsys® AFP、Elecsys® PIVKA-II、GAADスコアの早期および全病期の肝細胞癌（HCC）診断補助における臨床的性能。

探索的エンドポイント

• GAADアルゴリズムの臨床的性能を、単独およびUS+AFPとしてのUS、AFP、PIVKAと比較すること（病期および病因別）。
• HCC確定症例におけるHCC診断に至るまでのElecsys AFP、Elecsys PIVKA-II、GAADのバイオマーカー動態を評価すること。
• GAADを通じて特定された追加の早期HCCの数
• HCC有病率
• 欠席による見逃されたサーベイランス訪問/脱落率
• 異なるChild-Pughサブグループ、病因、HCC症例および対照におけるGAADスコアの分布
• HCCの発症および潜在的交絡因子に関連した時間経過に伴うGAADスコアの変化
• 陽性GAAD、AFP、またはUSによって引き起こされた追加のCT/MRI画像診断の数、および対応する95%信頼区間を用いた相対的特異度（rFPR）の計算（Cheng and Macaluso 1997を使用）。

統計手法主要エンドポイント：

● 探索的Elecsys® AFP、Elecsys® PIVKA-II、GAADスコアの早期および全病期の肝細胞癌（HCC）診断補助における臨床的性能。- 記述的（PPV、NPV、感度、特異度、AUC/ROC）

探索的エンドポイント、

• AFP、PIVKA-II、US、およびGAADを比較する分割表を使用して、すべての可能な組み合わせ（例：US対GAAD）を調査します（症例および対照の両方について）。PPVおよびNPV値は、AFP、PIVKA-II、US、およびGAADについて決定され、ROC曲線およびAUC値も同様です。AFP、PIVKA-II、US、およびGAADの時間依存的な変化は、実験的エンドポイントとして調査され、研究期間中の臨床転帰の可能な変化も同様です。
• HCC発生率：Cox回帰分析、ログランク検定、受信者操作特性曲線分析。
• Elecsys AFP、Elecsys AFP-L3、Elecsys PIVKA-II、GAADスコアとHCC検出の関連：ロジスティック回帰分析、スピアマン相関
• さらに、HCCの有病率および脱落率は、二項分布を用いた95%信頼区間とともに推定されます。

サンプルサイズ、有意水準、および検出力サンプルサイズ推定：

HCCは年間有病率が低いため（現在1.5%および2%を考慮）、感度推定の精度（すなわち、95%信頼区間の幅）がサンプルサイズの主な前提条件です（感度はHCC症例から計算されます）。20%の感度95%信頼区間幅、真の感度86.5%（MCE研究）、および2年間の追跡調査における有病率1.5%および2%を仮定すると、2100サンプルのサンプルサイズが必要となり、それぞれ19%（年間有病率1.5%）および16%（年間有病率2%）の95%信頼区間幅を達成します。これは十分であると考えられます。