（DHODH）発現の予後価値（HGSOC）：術前補助化学療法と術後補助化学療法の比較研究 (HGSOC)

高悪性度漿液性卵巣癌（HGSC）は上皮性卵巣癌の中で最も侵襲性が高く致命的なサブタイプであり、世界の卵巣癌関連死亡の約70％を占めています（1）。 白金系化学療法に対する初期感受性にもかかわらず、大多数の患者は最終的に化学療法耐性疾患を発症し、再発と長期的生存率の低下を引き起こします（2）。 白金耐性の根底にある生物学的メカニズムは完全には理解されていませんが、代謝再プログラミングと酸化還元適応が治療ストレス下での腫瘍細胞生存に中心的な役割を果たすことを示す証拠が増えています（3）。

フェロトーシスは鉄依存性脂質過酸化によって駆動される調節された細胞死の形態であり、化学療法に曝露された癌細胞における重要な脆弱性として最近注目されています（4）。 白金系療法を生き延びた癌細胞は、フェロトーシスによる死から保護する抗酸化物質および脂質修復システムを頻繁にアップレギュレートします（5）。 これらのシステムの中でも、デノボピリミジン生合成に関与するミトコンドリア酵素であるジヒドロオロターゼデヒドロゲナーゼ（DHODH）は、ミトコンドリア脂質過酸化とフェロトーシスの主要な抑制因子として同定されています（6）。

DHODHはミトコンドリア内膜に局在し、ジヒドロオロターゼのオロターゼへの酸化を触媒し、ピリミジン合成をミトコンドリア呼吸鎖に結合させます（7）。 最近の研究では、DHODHがグルタチオンペルオキシダーゼ-4（GPX4）と並行して作用し、特にミトコンドリア区画内で細胞をフェロトーシスから保護することが示されています（8）。 DHODHの阻害は癌細胞を酸化損傷に対して感受性にし、特にミトコンドリア代謝が高い腫瘍においてフェロトーシス細胞死を回復させます。

卵巣癌では、白金耐性はミトコンドリア機能の増強、酸化還元バッファリング、および代謝可塑性に関連しています（9）。 進行性HGSCでますます使用されている術前化学療法（NACT）は、外科的切除前に腫瘍細胞を強烈な酸化ストレスおよび遺伝毒性ストレスに曝露します（10）。 これにより、化学療法誘発性の代謝ストレスおよび酸化還元ストレスに生き残ることができる腫瘍クローンを有利にする強い進化的圧力が生じます。

しかし、HGSCにおけるDHODHの発現と臨床的意義、特に術前化学療法曝露の文脈では、体系的に調査されていません。 化学療法未経験の初回腫瘍減量手術（PDS）標本とNACT後の間隔腫瘍減量手術（IDS）標本におけるDHODH発現を直接比較した研究はなく、DHODHと化学療法反応および生存転帰を相関させた研究もありません。 NACTがDHODH高発現でフェロトーシス耐性の腫瘍細胞を選択するかどうかを理解することは、白金耐性に関する新たな知見を提供し、HGSCにおける新たな治療的脆弱性を特定する可能性があります。