乾癬性関節炎における連続的生物学的療法への臨床的および免疫学的反応に関する研究 (STRIDE-PsA)

研究デザインと目的

STRIDE-PsAは、NHSリウマチ科の日常診療内で実施される前向き多施設観察コホート研究です。約10のNHS施設が、新たな生物学的製剤または標的合成疾患修飾抗リウマチ薬（b/tsDMARD）を開始する乾癬性関節炎（PsA）成人患者を募集します。参加者は52週間にわたって追跡され、ベースライン時および4週、12週、24週、52週時に評価が行われます。これは非介入研究であるため、治療決定および臨床管理は担当医師の裁量に委ねられます。

本研究の目的は、異なる系統の先進療法における治療効果を評価し、抗薬物抗体（ADA）または血中薬物濃度が臨床反応と関連するかどうかを調査することです。背景仮説は、患者が複数の過去の治療変更にもかかわらず同等の臨床的改善を達成し得るというものです。

研究手順とデータ収集

参加者は52週間にわたって追跡され、評価はNHSリウマチ科の日常診療に合わせて行われます。データ収集には、臨床検査、患者報告アウトカム指標（PROM）、およびADAと薬物濃度分析のための採血が含まれます。

ベースライン時には、インフォームドコンセントを取得し、人口統計学的および臨床歴を記録します。参加者は、疾患活動性指標（cDAPSA、BSA、最小疾患活動性状態を含む）を導出するための日常臨床評価を受け、妥当性が確認されたPROM（PSAID-9、HAQ-DI、PGADA）を記入し、通常のNHS血液検査を提供します。可能な場合、日常採血と併せて追加の少量研究用血液サンプルが採取されます。

追跡評価は、おおよそ4週、12週、24週、52週時に行われます。PROMは各追跡時点で収集され、12週時には日常診療訪問中に臨床検査の再実施と2回目の研究用血液サンプル採取が行われます。追跡期間を通じて、日常臨床レビュー中に特定された治療関連有害事象の疑いに関する情報が記録されます。

すべての手順は、追加の参加者負担を最小限に抑えるために標準的なNHS診察に合わせて設計されており、スケジュールの柔軟性を確保するため訪問期間の許容範囲が設けられています。

募集と追跡

潜在的な参加者は、直接ケアチームにより日常リウマチ科診察中に特定され、研究情報が提供されます。研究固有の手順の前に、訓練を受けた研究スタッフにより書面によるインフォームドコンセントが取得されます。参加者は、希望に応じて、アプローチ当日またはさらに検討した後に同意を提供することができます。

サンプルサイズの根拠

主要解析では、4/5系統目対2/3系統目b/tsDMARDを開始する患者間のベースラインから12週時までのcDAPSA平均変化量を比較します。非劣性マージンは、公表されている最小臨床的意義のある差に基づき-5.7 cDAPSAポイントに設定され、12週変化の標準偏差は公表データから12.36と仮定します。片側α=0.05、検出力80%で、必要なサンプルサイズは各群約58例です。10%の脱落を考慮すると、各群65例、主要2群（均等割り当て）合計130例となります。1系統目治療を開始する患者および6系統目以降の患者も、記述的比較コホートとして募集されます。二次エンドポイント（患者報告アウトカムおよびQOL指標を含む）の適切な精度を確保し、治療順序の回帰分析を支持するために、過剰募集を計画し、4群（1系統目、2/3系統目、4/5系統目、6系統目以上）各群約100例（合計約400例）を目指します。バースからのパイロットデータ（年間約80例がb/tsDMARD治療を開始）に基づき、10施設からの募集で同意率50%の場合、18か月で募集目標を達成できると予想されます。

バイアス、交絡、データ品質

観察デザインであることを踏まえ、バイアスを最小限に抑えるためのいくつかの戦略が実施されます。募集パターンと潜在的な選択バイアスを評価するため、スクリーニング記録が維持されます。解析では、研究施設、年齢、性別、ベースライン疾患活動性、疾患期間、併存疾患を含む事前指定交絡因子で調整されます。標準化電子症例報告書、妥当性確認済みPROM、施設トレーニングを使用して情報バイアスを低減します。

標準化データ収集フォーム、研究スタッフのトレーニング、妥当性確認済み患者報告アウトカム指標の使用により、施設間のデータ収集のばらつきを最小限に抑えます。追跡不能は監視され、可能な場合は理由が記録されます。感度解析では、欠測データの影響を検討し、適切な場合には多重代入を含みます。

統計解析

主要エンドポイントは、ベースラインから12週時までのcDAPSAスコアの変化です。非劣性マージンは、公表されている最小臨床的意義のある差閾値に基づき-5.7ポイントと事前指定されています。cDAPSA変化は、共分散分析（ANCOVA）を使用し、ベースラインcDAPSA、年齢、性別、疾患期間、関連併存疾患、研究センターで調整して解析されます。片側α=0.05を使用します。解析は、ITT集団およびPP集団の両方で実施されます。

二次エンドポイントは、主要解析と一致する共変量調整を伴う回帰モデルを使用して解析されます。

12週時における最小疾患活動性（MDA）達成および複合臨床反応（cDAPSA低疾患活動性＋BSA<1%）は、ロジスティック回帰を使用して解析されます。皮膚病変（体表面積、BSA）の連続的変化は共分散分析（ANCOVA）を使用し、カテゴリカル皮膚反応閾値にはロジスティック回帰を使用します。

患者報告アウトカム、すなわち健康関連QOL（PsAID-9）、身体機能（HAQ-DI）、患者全体評価（PGADA）は、ベースライン値および事前定義共変量で調整したANCOVAモデルを使用して解析されます。

治療持続性は、カプラン・マイヤー生存分析およびCox比例ハザード回帰を使用して評価されます。PsAフレア質問票で測定されるフレアアウトカムは、ロジスティック回帰を使用して解析されます。

抗薬物抗体（ADA）アウトカムは、治療系統別の有病率、発生率、力価分布を含め記述的に要約されます。探索的解析では、ADA状態または力価、血中薬物濃度、臨床反応、治療関連有害事象、治療持続性間の関連を、適切な多変量モデルを使用して評価します。

不完全追跡による欠測データが予想されます。主要解析では、データがランダム欠測であると仮定し、連続および二値12週エンドポイントに対してベースライン値および事前定義共変量を組み込んだ多重代入を使用します。感度解析には、完全ケース解析および二値アウトカムに対する保守的仮定を含みます。時間対イベントエンドポイントでは、追跡不能参加者は最終既知治療日で右側打ち切りされ、イベント時間は代入されません。