Tutkimus kliinisistä ja immuunivasteista peräkkäisille biologisille terapioille psoriatiittisessa niveltulehduksessa (STRIDE-PsA)

Tutkimuksen suunnittelu ja tavoitteet

STRIDE-PsA on prospektiivinen, monikeskuksinen havainnointikohorttitutkimus, joka suoritetaan NHS-reumatologian rutiinihoidon puitteissa. Noin kymmenessä NHS-sijainnissa rekrytoidaan aikuisia psoriasiseen niveltulehdukseen (PsA) sairastuvia henkilöitä, jotka aloittavat uuden biologisen tai kohdennetun synteettisen tulehduskipulääkkeen (b/tsDMARD). Osallistujia seurataan 52 viikon ajan arvioinnein alkuarvioinnissa sekä viikoilla 4, 12, 24 ja 52. Koska kyseessä on ei-interventiotutkimus, hoitopäätökset ja kliininen hoito jäävät hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida hoidon tehoa eri edistyneen terapian linjoilla ja tutkia, liittyvätkö lääkevastavasta-aineet (ADA) tai kiertävät lääkepitoisuudet kliiniseen vastaukseen. Taustaoletus on, että potilaat saattavat saavuttaa verrattavan kliinisen paranemisen huolimatta useista aiemmista hoitovaihdoista.

Tutkimusmenettelyt ja tiedonkeruu

Osallistujia seurataan 52 viikon ajan arvioinnein, jotka on rinnastettu NHS-reumatologian rutiinihoidon kanssa. Tiedonkeruu sisältää kliiniset tutkimukset, potilaan raportoimat tulokset (PROM) sekä verinäytteiden otto ADA- ja lääkepitoisuusanalyysiä varten.

Alkuarvioinnissa hankitaan tietoon perustuva suostumus ja tallennetaan demografiset ja kliiniset historiatiedot. Osallistujat käyvät läpi rutiininomaisen kliinisen arvioinnin saadakseen tautiaktiivisuusmittauksia (mukaan lukien cDAPSA, BSA ja minimaalinen tautitila), täyttävät validoidut PROM-mittarit (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) ja antavat rutiininomaiset NHS-verikokeet. Lisäksi otetaan pieni tutkimusverinäyte, mikäli mahdollista rutiiniverinäytteiden yhteydessä.

Seuranta-arvioinnit tapahtuvat noin viikoilla 4, 12, 24 ja 52. PROM-mittarit kerätään jokaisessa seuranta-ajankohdassa, ja toistettu kliininen tutkimus sekä toinen tutkimusverinäyte otetaan viikolla 12 rutiinihoidon käynneillä. Tiedot epäillyistä hoitoon liittyvistä haittatapahtumista, jotka tunnistetaan rutiinikliinisessä tarkastelussa, tallennetaan koko seurannan ajan.

Kaikki menettelyt on suunniteltu vastaamaan standardien NHS-tapaamisia minimoidakseen osallistujien lisärasitusta, ja käyntiikkunat sallitaan mahdollistaakseen joustavuutta aikataulutuksessa.

Rekrytointi ja seuranta

Mahdolliset osallistujat tunnistetaan rutiininomaisten reumatologia-aikojen yhteydessä suoran hoidon tiimin toimesta, ja heille tarjotaan tutkimustietoja. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus hankitaan koulutetun tutkimushenkilökunnan toimesta ennen mitään tutkimukseen erityisiä menettelyjä. Osallistujat voivat antaa suostumuksen lähestymispäivänä tai harkinnan jälkeen mieltymystensä mukaan.

Otoskoko perustelu

Ensisijainen analyysi vertailee cDAPSA-pisteen keskiarvon muutosta alkuarvioinnista viikkoon 12 potilaiden välillä, jotka aloittavat 4./5.-linjan versus 2./3.-linjan b/tsDMARD-hoidon. Ei-heikommuusraja on asetettu -5.7 cDAPSA-pisteeseen julkaistujen minimaalisten kliinisesti merkittävien erojen arvioiden perusteella, ja oletamme SD = 12.36 12-viikon muutokselle julkaistujen tietojen perusteella. Yksisuuntaisella α = 0.05 ja 80% voimalla vaadittu otoskoko on ~58 per ryhmä. Sallien 10% keskeyttämisen, tämä antaa 65 per ryhmä, yhteensä 130 osallistujaa kahdessa ensisijaisessa ryhmässä (tasa jako). Potilaat, jotka aloittavat ensimmäisen linjan terapian, ja ne, jotka ovat 6. linjalla tai sen yli, rekrytoidaan myös kuvaavina vertailukohorteina. Varmistaaksemme riittävän tarkkuuden toissijaisille päätepisteille (mukaan lukien potilaan raportoimat tulokset ja elämänlaatumittarit) ja tukemaan regressionaalysaaleja hoidon järjestyksestä, suunnittelemme ylirekrytoinnin, tavoitteena noin 100 potilasta kussakin neljässä ryhmässä (1. linja, 2./3., 4./5. ja 6.+, ≈400 yhteensä). Bathin pilottitietojen perusteella, jotka osoittavat, että noin 80 potilasta on aloitettu b/tsDMARD-terapialla vuoden aikana, odotamme, että rekrytointi kymmenestä sijainnista 50% suostumusprosentilla mahdollistaa rekrytointitavoitteemme saavuttamisen 18 kuukauden aikana.

Harha, sekoittuminen ja datan laatu

Havainnointisuunnittelun vuoksi toteutetaan useita strategioita harhan minimoimiseksi. Valintalokit ylläpidetään rekrytointikuvioiden ja mahdollisen valintaharhan arvioimiseksi. Analyysit mukautetaan ennalta määriteltyihin sekoittujiin, mukaan lukien tutkimussijainti, ikä, sukupuoli, alkuperäinen tautiaktiivisuus, taudin kesto ja komorbiditeetit. Standardoidut sähköiset tapausraporttilomakkeet, validoidut PROM-mittarit ja sijaintikoulutus käytetään tiedonharhan vähentämiseksi.

Standardoidut tiedonkeruulomakkeet, tutkimushenkilökunnan koulutus ja validoitujen potilaan raportoimien tulosten mittareiden käyttö minimoivat vaihtelua tiedonkeruussa eri sijainneissa. Seurannasta poistumista seurataan, ja syyt tallennetaan saatavilla ollen. Herkkyysanalyysit tutkivat puuttuvan datan vaikutusta, mukaan lukien monikertainen imputaatio sopivissa tapauksissa.

Tilastollinen analyysi

Ensisijainen päätepiste on cDAPSA-pisteen muutos alkuarvioinnista viikkoon 12. Ei-heikommuusraja -5.7 pistettä on ennalta määritelty julkaistujen minimaalisten kliinisesti merkittävien erojen kynnysarvojen perusteella. cDAPSA:n muutosta analysoidaan käyttäen kovarianssianalyysiä (ANCOVA), mukauttaen perusarvon cDAPSA:aan, ikään, sukupuoleen, taudin kestoon, relevantteihin komorbiditeetteihin ja tutkimuskeskukseen. Käytetään yksisuuntaista α = 0.05. Analyysit suoritetaan sekä intention-to-treat että per-protokolla populaatioissa.

Toissijaiset päätepisteet analysoidaan käyttäen regressiomalleja kovariaattisäätöillä, jotka ovat yhdenmukaisia ensisijaisen analyysin kanssa.

Minimaalisen tautiaktiivisuuden (MDA) saavuttaminen viikolla 12 ja yhdistetty kliininen vastaus (cDAPSA matala tautiaktiivisuus plus BSA <1%) analysoidaan käyttäen logistista regressiota. Ihon osallistumisen jatkuva muutos (kehon pinta-ala, BSA) analysoidaan käyttäen kovarianssianalyysiä (ANCOVA), ja logistista regressiota käytetään kategorisille ihovastauskynnysarvoille.

Potilaan raportoidut tulokset, mukaan lukien terheysliittyvä elämänlaatu (PsAID-9), fyysinen toimintakyky (HAQ-DI) ja potilaan globaali arvio (PGADA), analysoidaan käyttäen ANCOVA-malleja, jotka mukauttavat perusarvoihin ja ennalta määriteltyihin kovariaatteihin.

Hoidon pysyvyys arvioidaan käyttäen Kaplan-Meier selviytymisanalyysiä ja Coxin suhteellisten vaarojen regressiota. Puhkeamistulokset, mitattuna PsA Flare -kyselyllä, analysoidaan käyttäen logistista regressiota.

Lääkevastavasta-aine (ADA) tulokset kuvataan deskriptiivisesti, mukaan lukien esiintyvyys, ilmaantuvuus ja titrijakauma hoitolinjan mukaan. Tutkivat analyysit arvioivat yhteyksiä ADA-statuksen tai titrien, kiertävien lääkepitoisuuksien, kliinisen vastauksen, hoitoon liittyvien haittatapahtumien ja hoidon pysyvyyden välillä käyttäen sopivia monimuuttujamalleja.

Puuttuvaa dataa odotetaan epätäydellisen seurannan vuoksi. Ensisijainen analyysi olettaa datan olevan puuttuvaa satunnaisesti ja käyttää monikertaista imputaatiota jatkuville ja binäärisille viikon 12 päätepisteille, sisällyttäen perusarvot ja ennalta määritellyt kovariaatit. Herkkyysanalyysit sisältävät täydellisen tapausanalyysit ja konservatiiviset oletukset binäärisille tuloksille. Aika-tapahtuma-päätepisteille osallistujat, jotka poistuvat seurannasta, oikeaksi sensuroidaan viimeisellä tunnetulla hoidon päivämäärällä, ja tapahtuma-aikoja ei imputoida.