骨髄移植における移植片対宿主病を予防するためのドナー Th2 細胞

同種末梢血幹細胞移植 (PBSCT) は、主に移植片対宿主病 (GVHD) によって制限されます。 マウスモデルでは、Th1 サイトカイン表現型 (IL-2 および IFN-γ の分泌によって定義される) のドナー CD4+ T 細胞が GVHD を仲介することを実証しました。 対照的に、Th2 表現型のドナー CD4+ T 細胞 (IL-4、IL-5、および IL-10 の分泌によって定義される) は GVHD を生成せず、Th-1 媒介 GVHD を無効にします。 重要なことに、Th2 細胞によるマウス同種移植片の濃縮は、ドナー T 細胞の移植片拒絶を防ぐ能力を損なうことなく GVHD を減少させることを実証しました。 これらの研究は、同種異系移植後のＴｈ２細胞の投与が、ＧＶＨＤを減少させた同種移植を達成するための戦略を表すことを示している。

GVHD に加えて、同種 PBSCT は、従来の骨髄破壊的調製レジメンに関連する毒性によって制限されてきました。 通常、全身照射 (TBI) と大量化学療法を利用するこのようなレジメンは、かつて移植片拒絶の予防に不可欠であると考えられていました。 しかし、最近の臨床研究は、フルダラビンベースの化学療法の非骨髄破壊的用量が同種移植をもたらす可能性があることを示しています。 マウスモデルでは、フルダラビンとシトキサンの組み合わせによって誘発される重度の宿主 T 細胞の枯渇が、完全に MHC ミスマッチの骨髄移植拒絶さえも防ぐことができることを実証しました。 非骨髄破壊的レジメンはレジメン関連の毒性を軽減する可能性がありますが、そのような移植は、骨髄破壊的レジメンで観察される率と同様の 30 ～ 40% の重度の急性 GVHD 発生率と関連しています。 非骨髄破壊的レジメンは、レジメンに関連する毒性の低下と関連しているように見えるため、免疫破壊的 (非骨髄破壊的) 準備レジメンの設定で、Th2 細胞のこの第 I 相試験を実施することを選択しました。

臨床的寛解状態にある白血病の患者、および難治性リンパ性悪性腫瘍の患者は、この HLA 適合同種 PBSCT プロトコルの候補となります。 患者は、移植片拒絶反応を媒介できる宿主免疫T細胞を最大限に枯渇させるように設計された新しい導入レジメン（フルダラビンおよびEPOCH）および移植準備レジメン（フルダラビンおよびサイトキサン）を受けます。 導入および準備療法の化学療法の後、患者は操作されていないG-CSF動員PBSC移植片を受け取ります。 NCI でこの移植手順を受けた最初の 6 人の患者では、移植片拒絶反応がうまく防止されました (移植後 30 日までに 100% ドナーキメリズム)。 重要なことに、GVHD は 6 人の患者全員で観察されており、6 人の患者のうち 3 人が重度の GVHD (グレード III) を発症しています。 このレジメンがドナーの移植に成功し、重大な GVHD と関連していることを考えると、この移植レジメンは Th2 細胞の評価のための優れた臨床環境を表しています。

この非骨髄破壊的同種 PBSCT アプローチを使用して、移植後 1 日目にドナー Th2 細胞を投与することの安全性と実現可能性を評価するフェーズ I 試験を実施します。 移植前に、Th2 サイトカインプロファイルのドナー CD4 細胞の生成をサポートする培養条件を使用して、ドナー CD4+ T 細胞をインビトロで刺激します。 この第 I 相試験で Th2 細胞の投与が安全で実行可能であることが示された場合、第 III 相試験を実施して、Th2 細胞の投与が GVHD の発生率と重症度を低下させるかどうかを評価します。 この Th2 戦略の実施が成功すれば、同種 PBSCT に関連する罹患率と死亡率が大幅に減少し、HLA 適合ドナーを欠く患者における幹細胞移植へのアプローチとなる可能性もあります。