골수 이식에서 이식편대숙주병을 예방하기 위한 기증자 Th2 세포

동종 말초 혈액 줄기 세포 이식(PBSCT)은 주로 이식편대숙주병(GVHD)에 의해 제한됩니다. 뮤린 모델에서 우리는 Th1 사이토카인 표현형(IL-2 및 IFN-감마의 분비로 정의됨)의 기증자 CD4+ T 세포가 GVHD를 매개한다는 것을 입증했습니다. 대조적으로, Th2 표현형의 기증자 CD4+ T 세포(IL-4, IL-5 및 IL-10의 분비로 정의됨)는 GVHD를 생성하지 않으며 Th-1 매개 GVHD를 폐기합니다. 중요하게도, 우리는 Th2 세포로 뮤린 동종이식을 강화하면 기증자 T 세포가 이식 거부를 방지하는 능력을 손상시키지 않으면서 GVHD를 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 이들 연구는 동종 이식 후 Th2 세포의 투여가 감소된 GVHD로 동종이식을 달성하기 위한 전략을 나타냄을 나타낸다.

GVHD 외에도 동종이계 PBSCT는 기존의 골수 절제 준비 요법과 관련된 독성에 의해 제한되었습니다. 일반적으로 전신 방사선 조사(TBI) 및 고용량 화학 요법을 활용하는 이러한 요법은 한때 이식 거부 예방에 필수적인 것으로 간주되었습니다. 그러나, 최근 임상 연구는 플루다라빈 기반 화학요법의 비골수파괴 용량이 동종 이식을 초래할 수 있음을 보여주었습니다. 쥐 모델에서 우리는 fludarabine과 cytoxan의 조합에 의해 유도된 심각한 숙주 T 세포 고갈이 완전히 MHC 불일치 골수 이식 거부를 예방할 수 있음을 입증했습니다. 비골수파괴 요법이 요법 관련 독성을 감소시킬 수 있지만, 그러한 이식은 골수파괴 요법에서 관찰된 비율과 유사한 중증 급성 GVHD의 30~40% 발생률과 관련이 있습니다. 비골수파괴 요법은 요법 관련 독성 감소와 관련이 있는 것으로 나타나기 때문에 우리는 면역파괴(비골수파괴) 준비 요법의 설정에서 Th2 세포에 대한 이 I상 연구를 수행하기로 결정했습니다.

임상적 관해에 있는 백혈병 환자와 난치성 림프양 악성종양 환자는 이 HLA 일치 동종이계 PBSCT 프로토콜의 후보가 됩니다. 환자는 이식 거부를 매개할 수 있는 숙주 면역 T 세포를 최대한 고갈시키도록 고안된 새로운 유도 요법(플루다라빈 및 EPOCH) 및 이식 준비 요법(플루다라빈 및 시토크산)을 받게 됩니다. 유도 및 준비 요법 화학 요법 후 환자는 조작되지 않은 G-CSF 동원 PBSC 이식편을 받게 됩니다. NCI에서 이 이식 절차를 받은 초기 6명의 환자에서 이식 거부가 성공적으로 예방되었습니다(이식 후 30일까지 100% 기증자 키메라증). 중요하게도, GVHD는 6명의 환자 모두에서 관찰되었으며, 6명의 환자 중 3명은 심각한 GVHD(등급 III)로 발전했습니다. 이 요법이 기증자 생착을 성공적으로 달성하고 상당한 GVHD와 연관되어 있다는 점을 감안할 때, 이 이식 요법은 Th2 세포 평가를 위한 우수한 임상 설정을 나타냅니다.

이 비골수파괴 동종 PBSCT 접근법을 사용하여 이식 후 1일째에 기증자 Th2 세포 투여의 안전성과 타당성을 평가하기 위한 1상 연구를 수행할 것입니다. 이식 전에 기증자 CD4+ T 세포는 Th2 사이토카인 프로필의 기증자 CD4 세포 생성을 지원하는 배양 조건을 사용하여 시험관 내에서 자극됩니다. 이 1상 연구에서 Th2 세포 투여가 안전하고 실현 가능하다는 것이 입증되면 Th2 세포 투여가 GVHD의 발생률과 중증도를 감소시키는지 여부를 평가하기 위해 3상 연구가 수행될 것입니다. 이 Th2 전략의 성공적인 구현은 동종이계 PBSCT와 관련된 이환율과 사망률을 크게 감소시킬 것이며 HLA 일치 공여자가 없는 환자의 줄기 세포 이식에 대한 접근 방식을 나타낼 수도 있습니다.