Donner des cellules Th2 pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte dans les greffes de moelle osseuse

La greffe allogénique de cellules souches du sang périphérique (PBSCT) est principalement limitée par la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Dans des modèles murins, nous avons démontré que les lymphocytes T CD4+ donneurs de phénotype cytokine Th1 (définis par leur sécrétion d'IL-2 et d'IFN-gamma) médiaient la GVHD. En revanche, les lymphocytes T CD4 + donneurs de phénotype Th2 (définis par leur sécrétion d'IL-4, IL-5 et IL-10) ne génèrent pas de GVHD et abrogent la GVHD médiée par Th-1. Fait important, nous avons démontré que l'enrichissement des allogreffes murines avec des cellules Th2 réduit la GVHD sans altérer la capacité des cellules T du donneur à prévenir le rejet de greffe. Ces études indiquent que l'administration de cellules Th2 après une allogreffe représente une stratégie pour obtenir une allogreffe avec réduction de la GVHD.

En plus de la GVHD, la PBSCT allogénique a été limitée par la toxicité associée aux régimes préparatifs myéloablatifs conventionnels. De tels schémas thérapeutiques, qui utilisent généralement une irradiation corporelle totale (TBI) et une chimiothérapie à haute dose, étaient autrefois considérés comme essentiels pour la prévention du rejet de greffe. Cependant, des études cliniques récentes ont montré que des doses non myéloablatives de chimiothérapie à base de fludarabine peuvent entraîner une allogreffe. Dans des modèles murins, nous avons démontré qu'une déplétion sévère des lymphocytes T de l'hôte induite par la combinaison fludarabine et cytoxane peut empêcher le rejet de greffe de moelle même totalement incompatible avec le CMH. Bien que les régimes non myéloablatifs puissent réduire la toxicité liée au régime, de telles greffes ont été associées à une incidence de 30 à 40 % de GVHD aiguë sévère qui est similaire aux taux observés avec les régimes myéloablatifs. Étant donné que les régimes non myéloablatifs semblent être associés à une toxicité réduite liée au régime, nous avons choisi de mener cette étude de phase I sur les cellules Th2 dans le cadre d'un régime préparatif immunoablatif (non myéloablatif).

Les patients atteints de leucémie en rémission clinique et les patients atteints d'une tumeur maligne lymphoïde réfractaire seront candidats à ce protocole PBSCT allogénique compatible HLA. Les patients recevront un nouveau régime d'induction (fludarabine et EPOCH) et un régime de préparation à la greffe (fludarabine et cytoxan) conçus pour épuiser au maximum les lymphocytes T immunitaires de l'hôte capables de favoriser le rejet du greffon. Après l'induction et la chimiothérapie préparatoire, les patients recevront une greffe de PBSC mobilisée par le G-CSF non manipulée. Chez les six premiers patients recevant cette procédure de greffe au NCI, le rejet de greffe a été évité avec succès (chimérisme du donneur à 100 % au jour 30 après la greffe). Il est important de noter que la GVHD a été observée chez les six patients, trois des six patients développant une GVHD sévère (grade III). Étant donné que ce régime réussit à obtenir la greffe du donneur et est associé à une GVHD importante, ce régime de greffe représente un excellent cadre clinique pour l'évaluation des cellules Th2.

En utilisant cette approche PBSCT allogénique non myéloablative, nous réaliserons une étude de phase I pour évaluer la sécurité et la faisabilité de l'administration de cellules Th2 du donneur le jour 1 après la greffe. Avant la transplantation, les cellules T CD4+ du donneur seront stimulées in vitro en utilisant des conditions de culture qui favorisent la génération de cellules CD4 du donneur du profil de cytokine Th2. Si cette étude de phase I démontre que l'administration de cellules Th2 est sûre et faisable, une étude de phase III sera réalisée pour évaluer si l'administration de cellules Th2 réduit l'incidence et la gravité de la GVHD. La mise en œuvre réussie de cette stratégie Th2 réduira considérablement la morbidité et la mortalité associées au PBSCT allogénique, et peut également représenter une approche de la greffe de cellules souches chez les patients dépourvus de donneur compatible HLA.