Donante de células Th2 para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en trasplantes de médula ósea

El trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSCT) está limitado principalmente por la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). En modelos murinos, hemos demostrado que las células T CD4+ del donante de fenotipo de citocina Th1 (definido por su secreción de IL-2 e IFN-gamma) median la GVHD. Por el contrario, los linfocitos T CD4+ del donante de fenotipo Th2 (definido por su secreción de IL-4, IL-5 e IL-10) no generan GVHD y anulan la GVHD mediada por Th-1. Es importante destacar que hemos demostrado que el enriquecimiento de aloinjertos murinos con células Th2 reduce la EICH sin afectar la capacidad de las células T del donante para prevenir el rechazo del injerto. Estos estudios indican que la administración de células Th2 después del trasplante alogénico representa una estrategia para lograr el aloinjerto con EICH reducida.

Además de la GVHD, la PBSCT alogénica se ha visto limitada por la toxicidad asociada con los regímenes preparativos mieloablativos convencionales. Dichos regímenes, que generalmente utilizan radiación corporal total (TBI) y quimioterapia de dosis alta, alguna vez se consideraron esenciales para la prevención del rechazo del injerto. Sin embargo, estudios clínicos recientes han demostrado que las dosis no mieloablativas de quimioterapia basada en fludarabina pueden dar lugar a un aloinjerto. En modelos murinos, hemos demostrado que el agotamiento severo de las células T del huésped inducido por la combinación de fludarabina y citoxano puede prevenir incluso el rechazo de injertos de médula con MHC no coincidentes. Aunque los regímenes no mieloablativos pueden reducir la toxicidad relacionada con el régimen, dichos trasplantes se han asociado con una incidencia del 30 al 40 % de EICH aguda grave que es similar a las tasas observadas con los regímenes mieloablativos. Debido a que los regímenes no mieloablativos parecen estar asociados con una toxicidad reducida relacionada con el régimen, hemos optado por realizar este estudio de fase I de células Th2 en el marco de un régimen preparatorio inmunoablativo (no mieloablativo).

Los pacientes con leucemia en remisión clínica y los pacientes con cáncer linfoide refractario serán candidatos para este protocolo de PBSCT alogénico compatible con HLA. Los pacientes recibirán un nuevo régimen de inducción (fludarabina y EPOCH) y un régimen de preparación para el trasplante (fludarabina y citoxano) diseñados para agotar al máximo las células T inmunitarias del huésped capaces de mediar en el rechazo del injerto. Después del régimen de quimioterapia de inducción y preparación, los pacientes recibirán un injerto de PBSC movilizado con G-CSF no manipulado. En los primeros seis pacientes que recibieron este procedimiento de trasplante en el NCI, el rechazo del injerto se evitó con éxito (100 % de quimerismo del donante en el día 30 posterior al trasplante). Es importante destacar que se ha observado GVHD en los seis pacientes, y tres de los seis pacientes desarrollaron GVHD grave (grado III). Dado que este régimen logra con éxito el injerto del donante y está asociado con una GVHD significativa, este régimen de trasplante representa un entorno clínico excelente para la evaluación de las células Th2.

Usando este enfoque PBSCT alogénico no mieloablativo, realizaremos un estudio de Fase I para evaluar la seguridad y viabilidad de administrar células Th2 del donante el día 1 después del trasplante. Antes del trasplante, los linfocitos T CD4+ del donante se estimularán in vitro utilizando condiciones de cultivo que apoyen la generación de linfocitos CD4 del donante con el perfil de citoquinas Th2. Si este estudio de Fase I demuestra que la administración de células Th2 es segura y factible, se realizará un estudio de Fase III para evaluar si la administración de células Th2 reduce la incidencia y la gravedad de la GVHD. La implementación exitosa de esta estrategia Th2 reducirá en gran medida la morbilidad y la mortalidad asociadas con el PBSCT alogénico y también puede representar un enfoque para el trasplante de células madre en pacientes que carecen de un donante compatible con HLA.