Donor Th2-cellen om graft-versus-host-ziekte bij beenmergtransplantaties te voorkomen

Allogene perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) wordt voornamelijk beperkt door graft-versus-hostziekte (GVHD). In muismodellen hebben we aangetoond dat donor CD4+ T-cellen van het Th1-cytokine-fenotype (gedefinieerd door hun secretie van IL-2 en IFN-gamma) GVHD mediëren. Daarentegen genereren donor CD4+ T-cellen van het Th2-fenotype (gedefinieerd door hun uitscheiding van IL-4, IL-5 en IL-10) geen GVHD en heffen Th-1-gemedieerde GVHD op. Belangrijk is dat we hebben aangetoond dat verrijking van allotransplantaten van muizen met Th2-cellen GVHD vermindert zonder het vermogen van donor-T-cellen om transplantaatafstoting te voorkomen aan te tasten. Deze onderzoeken geven aan dat de toediening van Th2-cellen na allogene transplantatie een strategie is voor het bereiken van allo-transplantatie met verminderde GVHD.

Naast GVHD is allogene PBSCT beperkt door de toxiciteit die gepaard gaat met conventionele myeloablatieve preparatieve regimes. Dergelijke regimes, die doorgaans gebruik maken van totale lichaamsbestraling (TBI) en hooggedoseerde chemotherapie, werden ooit als essentieel beschouwd voor het voorkomen van transplantaatafstoting. Recente klinische onderzoeken hebben echter aangetoond dat niet-myeloablatieve doses van op fludarabine gebaseerde chemotherapie kunnen leiden tot allo-implantatie. In muizenmodellen hebben we aangetoond dat ernstige T-celdepletie van de gastheer, geïnduceerd door de combinatie van fludarabine en cytoxan, zelfs afstoting van volledig MHC-niet-overeenkomende beenmergtransplantaten kan voorkomen. Hoewel niet-myeloablatieve regimes regime-gerelateerde toxiciteit kunnen verminderen, zijn dergelijke transplantaties in verband gebracht met een incidentie van 30 tot 40% van ernstige acute GVHD die vergelijkbaar is met de percentages die worden waargenomen bij myeloablatieve regimes. Omdat niet-myeloablatieve regimes geassocieerd lijken te zijn met verminderde regime-gerelateerde toxiciteit, hebben we ervoor gekozen om deze fase I-studie van Th2-cellen uit te voeren in de setting van een immunoablatief (niet-myeloablatief) preparatief regime.

Patiënten met leukemie in klinische remissie en patiënten met refractaire lymfoïde maligniteit komen in aanmerking voor dit HLA-gematchte allogene PBSCT-protocol. Patiënten zullen een nieuw inductieregime (fludarabine en EPOCH) en een voorbereidingsregime voor transplantaties (fludarabine en cytoxan) krijgen, ontworpen om de immuun-T-cellen van de gastheer die in staat zijn om transplantaatafstoting te mediëren, maximaal uit te putten. Na inductie en preparatieve chemotherapie krijgen patiënten een ongemanipuleerd, G-CSF gemobiliseerd PBSC-transplantaat. Bij de eerste zes patiënten die deze transplantatieprocedure bij het NCI ondergingen, werd transplantaatafstoting met succes voorkomen (100% donorchimerisme op dag 30 na transplantatie). Belangrijk is dat GVHD is waargenomen bij alle zes patiënten, waarbij drie van de zes patiënten ernstige GVHD (graad III) ontwikkelden. Gezien het feit dat dit regime met succes donortransplantatie bereikt en geassocieerd is met significante GVHD, vertegenwoordigt dit transplantatieregime een uitstekende klinische setting voor de evaluatie van Th2-cellen.

Met behulp van deze niet-myeloablatieve allogene PBSCT-benadering zullen we een Fase I-studie uitvoeren om de veiligheid en haalbaarheid te evalueren van het toedienen van donor-Th2-cellen op dag 1 na transplantatie. Voorafgaand aan de transplantatie zullen donor CD4+ T-cellen in vitro worden gestimuleerd met behulp van kweekomstandigheden die de aanmaak van donor CD4-cellen met het Th2-cytokineprofiel ondersteunen. Als deze Fase I-studie aantoont dat Th2-celtoediening veilig en haalbaar is, zal een Fase III-studie worden uitgevoerd om te evalueren of Th2-celtoediening de incidentie en ernst van GVHD vermindert. Succesvolle implementatie van deze Th2-strategie zal de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met allogene PBSCT aanzienlijk verminderen, en kan ook een benadering zijn voor stamceltransplantatie bij patiënten zonder een HLA-gematchte donor.