Donor Th2-celler for å forhindre graft-versus-vert-sykdom i benmargstransplantasjoner

Allogen perifer blodstamcelletransplantasjon (PBSCT) er primært begrenset av graft-versus-host disease (GVHD). I murine modeller har vi vist at donor CD4+ T-celler av Th1 cytokin fenotype (definert av deres sekresjon av IL-2 og IFN-gamma) medierer GVHD. I motsetning til dette, genererer ikke donor-CD4+ T-celler av Th2-fenotype (definert ved deres sekresjon av IL-4, IL-5 og IL-10) GVHD, og ​​opphever Th-1-mediert GVHD. Viktigere, vi har vist at anrikning av murine allografter med Th2-celler reduserer GVHD uten å svekke evnen til donor-T-celler til å forhindre graftavvisning. Disse studiene indikerer at administrering av Th2-celler etter allogen transplantasjon representerer en strategi for å oppnå alloengraftment med redusert GVHD.

I tillegg til GVHD har allogen PBSCT blitt begrenset av toksisiteten assosiert med konvensjonelle myeloablative preparative regimer. Slike regimer, som vanligvis bruker total kroppsbestråling (TBI) og høydose kjemoterapi, ble en gang ansett som essensielle for å forhindre transplantatavstøtning. Nyere kliniske studier har imidlertid vist at ikke-myeloablative doser av fludarabinbasert kjemoterapi kan resultere i alloengraftment. I murine modeller har vi vist at alvorlig verts-T-celleutarming indusert av kombinasjonen fludarabin og cytoxan kan forhindre til og med fullstendig MHC-mismatchende margtransplantatavvisning. Selv om ikke-myeloablative regimer kan redusere regimerelatert toksisitet, har slike transplantasjoner blitt assosiert med en 30 til 40 % forekomst av alvorlig akutt GVHD som er lik frekvensen observert med myeloablative regimer. Fordi ikke-myeloablative regimer ser ut til å være assosiert med redusert regime-relatert toksisitet, har vi valgt å gjennomføre denne fase I-studien av Th2-celler i innstillingen av et immunoablativt (ikke-myeloablativt) preparativt regime.

Pasienter med leukemi i klinisk remisjon og pasienter med refraktær lymfoid malignitet vil være kandidater for denne HLA-matchede allogene PBSCT-protokollen. Pasienter vil motta et nytt induksjonsregime (fludarabin og EPOCH) og transplantasjonspreparativt regime (fludarabin og cytoxan) designet for maksimal utarming av vertsimmune T-celler som er i stand til å mediere graftavstøtning. Etter induksjon og forberedende regime kjemoterapi, vil pasienter motta en umanipulert, G-CSF mobilisert PBSC graft. Hos de første seks pasientene som mottok denne transplantasjonsprosedyren ved NCI, har transplantatavstøting blitt forhindret (100 % donorkimerisme på dag 30 etter transplantasjon). Viktigere er at GVHD har blitt observert hos alle seks pasientene, med tre av de seks pasientene som utviklet alvorlig GVHD (grad III). Gitt at dette regimet vellykket oppnår donorengraftment, og er assosiert med betydelig GVHD, representerer dette transplantasjonsregimet en utmerket klinisk setting for evaluering av Th2-celler.

Ved å bruke denne ikke-myeloablative allogene PBSCT-tilnærmingen, vil vi utføre en fase I-studie for å evaluere sikkerheten og gjennomførbarheten av å administrere donor-Th2-celler på dag 1 etter transplantasjon. Før transplantasjon vil donor-CD4+-T-celler stimuleres in vitro ved bruk av kulturbetingelser som støtter generering av donor-CD4-celler av Th2-cytokinprofilen. Hvis denne fase I-studien viser at administrering av Th2-celler er trygg og gjennomførbar, vil en fase III-studie bli utført for å evaluere om administrering av Th2-celler reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av GVHD. Vellykket implementering av denne Th2-strategien vil i stor grad redusere sykelighet og dødelighet assosiert med allogen PBSCT, og kan også representere en tilnærming til stamcelletransplantasjon hos pasienter som mangler en HLA-matchet donor.