Донорские клетки Th2 для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» при трансплантации костного мозга

Аллогенная трансплантация стволовых клеток периферической крови (PBSCT) в первую очередь ограничивается реакцией трансплантата против хозяина (РТПХ). На мышиных моделях мы продемонстрировали, что донорские CD4+ Т-клетки цитокинового фенотипа Th1 (определяемого их секрецией IL-2 и IFN-gamma) опосредуют РТПХ. Напротив, донорские CD4+ Т-клетки с фенотипом Th2 (определяемым по их секреции IL-4, IL-5 и IL-10) не вызывают РТПХ и отменяют Th-1-опосредованную РТПХ. Важно отметить, что мы продемонстрировали, что обогащение мышиных аллотрансплантатов клетками Th2 снижает РТПХ, не нарушая способность донорских Т-клеток предотвращать отторжение трансплантата. Эти исследования показывают, что введение клеток Th2 после аллогенной трансплантации представляет собой стратегию достижения аллоприживления трансплантата со сниженной РТПХ.

В дополнение к GVHD аллогенная PBSCT была ограничена токсичностью, связанной с обычными миелоабляционными препаратами. Такие режимы, в которых обычно используется облучение всего тела (ЧМТ) и высокодозная химиотерапия, когда-то считались необходимыми для предотвращения отторжения трансплантата. Однако недавние клинические исследования показали, что немиелоаблативные дозы химиотерапии на основе флударабина могут привести к аллоприживлению трансплантата. На мышиных моделях мы продемонстрировали, что серьезное истощение Т-клеток хозяина, вызванное комбинацией флударабина и цитоксана, может предотвратить даже отторжение трансплантата костного мозга с полным несоответствием MHC. Хотя немиелоаблативные режимы могут снижать связанную с режимом токсичность, такие трансплантаты связаны с частотой развития тяжелой острой РТПХ от 30 до 40%, что аналогично показателям, наблюдаемым при миелоаблативных режимах. Поскольку немиелоаблативные режимы, по-видимому, связаны со сниженной токсичностью, связанной с режимом, мы решили провести эту фазу I исследования клеток Th2 в условиях иммуноаблативного (немиелоаблативного) препаративного режима.

Пациенты с лейкемией в клинической ремиссии и пациенты с рефрактерным лимфоидным злокачественным новообразованием будут кандидатами на этот HLA-согласованный аллогенный протокол PBSCT. Пациенты получат новый режим индукции (флударабин и EPOCH) и режим подготовки к трансплантации (флударабин и цитоксан), предназначенные для максимального истощения иммунных Т-клеток хозяина, способных опосредовать отторжение трансплантата. После индукционной и подготовительной химиотерапии пациенты получат не манипулируемый трансплантат PBSC, мобилизованный G-CSF. У первых шести пациентов, перенесших эту процедуру трансплантации в NCI, отторжение трансплантата было успешно предотвращено (100% донорский химеризм к 30-му дню после трансплантации). Важно отметить, что РТПХ наблюдалась у всех шести пациентов, причем у трех из шести пациентов развилась тяжелая РТПХ (III степень). Учитывая, что эта схема успешно обеспечивает приживление донорского трансплантата и связана со значительной РТПХ, эта схема трансплантации представляет собой превосходные клинические условия для оценки клеток Th2.

Используя этот немиелоабляционный аллогенный подход PBSCT, мы проведем исследование фазы I, чтобы оценить безопасность и осуществимость введения донорских клеток Th2 на 1-й день после трансплантации. Перед трансплантацией донорские CD4+ Т-клетки будут стимулировать in vitro с использованием условий культивирования, поддерживающих образование донорских CD4-клеток с цитокиновым профилем Th2. Если это исследование фазы I продемонстрирует, что введение клеток Th2 безопасно и осуществимо, будет проведено исследование фазы III, чтобы оценить, снижает ли введение клеток Th2 частоту и тяжесть РТПХ. Успешная реализация этой стратегии Th2 значительно снизит заболеваемость и смертность, связанные с аллогенной PBSCT, а также может представлять собой подход к трансплантации стволовых клеток у пациентов, у которых нет HLA-совместимого донора.