Komórki Th2 dawcy w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi w przeszczepach szpiku kostnego

Przeszczep allogenicznych komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSCT) jest przede wszystkim ograniczony przez chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). W modelach mysich wykazaliśmy, że limfocyty T CD4 + dawcy o fenotypie cytokiny Th1 (określonym przez ich wydzielanie IL-2 i IFN-gamma) pośredniczą w GVHD. W przeciwieństwie do tego, limfocyty T CD4+ dawcy o fenotypie Th2 (określonym przez ich wydzielanie IL-4, IL-5 i IL-10) nie generują GVHD i znoszą GVHD, w której pośredniczy Th-1. Co ważne, wykazaliśmy, że wzbogacenie mysich alloprzeszczepów komórkami Th2 zmniejsza GVHD bez osłabiania zdolności komórek T dawcy do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Badania te wskazują, że podawanie komórek Th2 po przeszczepie allogenicznym stanowi strategię uzyskiwania przeszczepu allo ze zmniejszoną GVHD.

Oprócz GVHD, allogeniczne PBSCT zostało ograniczone przez toksyczność związaną z konwencjonalnymi preparatami mieloablacyjnymi. Takie schematy, które zazwyczaj wykorzystują napromieniowanie całego ciała (TBI) i chemioterapię w dużych dawkach, były kiedyś uważane za niezbędne w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu. Jednak ostatnie badania kliniczne wykazały, że niemieloablacyjne dawki chemioterapii opartej na fludarabinie mogą powodować alloprzeszczep. W modelach mysich wykazaliśmy, że poważne wyczerpanie limfocytów T gospodarza wywołane kombinacją fludarabiny i cytoksanu może zapobiegać odrzuceniu przeszczepu szpiku nawet w pełni niedopasowanego MHC. Chociaż schematy niemieloablacyjne mogą zmniejszać toksyczność związaną z reżimem, takie przeszczepy były związane z 30 do 40% częstością występowania ciężkiej ostrej GVHD, która jest podobna do częstości obserwowanych w schematach mieloablacyjnych. Ponieważ schematy niemieloablacyjne wydają się być związane ze zmniejszoną toksycznością związaną z reżimem, zdecydowaliśmy się przeprowadzić to badanie fazy I komórek Th2 w warunkach immunoablacyjnego (niemieloablacyjnego) schematu preparatywnego.

Pacjenci z białaczką w remisji klinicznej oraz pacjenci z opornym na leczenie nowotworem układu limfatycznego będą kandydatami do tego protokołu allogenicznego PBSCT z dopasowaniem HLA. Pacjenci otrzymają nowy schemat indukcyjny (fludarabina i EPOCH) oraz schemat przygotowania przeszczepu (fludarabina i cytoksan) zaprojektowany w celu maksymalnego zmniejszenia odporności komórek T gospodarza, zdolnych do pośredniczenia w odrzucaniu przeszczepu. Po chemioterapii indukcyjnej i preparatywnej pacjenci otrzymają niemanipulowany przeszczep PBSC mobilizowany G-CSF. U pierwszych sześciu pacjentów otrzymujących tę procedurę przeszczepu w NCI udało się skutecznie zapobiec odrzuceniu przeszczepu (100% chimeryzmu dawcy do 30 dnia po przeszczepie). Co ważne, GVHD obserwowano u wszystkich sześciu pacjentów, przy czym u trzech z sześciu pacjentów rozwinęła się ciężka GVHD (stopień III). Biorąc pod uwagę, że ten schemat z powodzeniem osiąga wszczepienie dawcy i jest związany ze znaczną GVHD, ten schemat przeszczepu stanowi doskonałe ustawienie kliniczne do oceny komórek Th2.

Korzystając z tego niemieloablacyjnego allogenicznego podejścia PBSCT, przeprowadzimy badanie fazy I w celu oceny bezpieczeństwa i wykonalności podania komórek Th2 dawcy pierwszego dnia po przeszczepie. Przed przeszczepem limfocyty T CD4+ dawcy będą stymulowane in vitro przy użyciu warunków hodowli, które wspierają wytwarzanie komórek CD4 dawcy o profilu cytokinowym Th2. Jeśli to badanie fazy I wykaże, że podawanie komórek Th2 jest bezpieczne i wykonalne, zostanie przeprowadzone badanie fazy III w celu oceny, czy podawanie komórek Th2 zmniejsza częstość występowania i nasilenie GVHD. Pomyślne wdrożenie tej strategii Th2 znacznie zmniejszy zachorowalność i śmiertelność związaną z allogenicznym PBSCT, a także może stanowić podejście do przeszczepu komórek macierzystych u pacjentów pozbawionych dawcy dopasowanego pod względem HLA.