Células Th2 doadoras para prevenir a doença enxerto-versus-hospedeiro em transplantes de medula óssea

O transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico (PBSCT) é limitado principalmente pela doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Em modelos murinos, demonstramos que as células T CD4+ doadoras de fenótipo de citocina Th1 (definidas por sua secreção de IL-2 e IFN-gama) medeiam a GVHD. Em contraste, células T CD4+ doadoras de fenótipo Th2 (definido por sua secreção de IL-4, IL-5 e IL-10) não geram GVHD e anulam GVHD mediado por Th-1. É importante ressaltar que demonstramos que o enriquecimento de aloenxertos murinos com células Th2 reduz a GVHD sem prejudicar a capacidade das células T doadoras de prevenir a rejeição do enxerto. Esses estudos indicam que a administração de células Th2 após o transplante alogênico representa uma estratégia para alcançar o aloenxerto com GVHD reduzido.

Além do GVHD, o PBSCT alogênico foi limitado pela toxicidade associada aos regimes preparativos mieloablativos convencionais. Esses regimes, que normalmente utilizam irradiação corporal total (TBI) e quimioterapia de alta dose, já foram considerados essenciais para a prevenção da rejeição do enxerto. No entanto, estudos clínicos recentes mostraram que doses não mieloablativas de quimioterapia à base de fludarabina podem resultar em aloenxerto. Em modelos murinos, demonstramos que a depleção severa de células T do hospedeiro induzida pela combinação de fludarabina e citoxano pode prevenir até mesmo a rejeição de enxerto de medula totalmente incompatível com MHC. Embora regimes não mieloablativos possam reduzir a toxicidade relacionada ao regime, esses transplantes foram associados a uma incidência de 30 a 40% de DECH aguda grave, semelhante às taxas observadas com regimes mieloablativos. Como os regimes não mieloablativos parecem estar associados à redução da toxicidade relacionada ao regime, optamos por conduzir este estudo de fase I de células Th2 no contexto de um regime preparativo imunoablativo (não mieloablativo).

Pacientes com leucemia em remissão clínica e pacientes com malignidade linfóide refratária serão candidatos a este protocolo PBSCT alogênico compatível com HLA. Os pacientes receberão um novo regime de indução (fludarabina e EPOCH) e um regime preparatório para transplante (fludarabina e citoxan) projetado para esgotar ao máximo as células T imunes do hospedeiro capazes de mediar a rejeição do enxerto. Após a indução e a quimioterapia do regime preparatório, os pacientes receberão um enxerto de PBSC mobilizado com G-CSF não manipulado. Nos primeiros seis pacientes que receberam esse procedimento de transplante no NCI, a rejeição do enxerto foi evitada com sucesso (100% de quimerismo do doador no dia 30 após o transplante). É importante ressaltar que GVHD foi observado em todos os seis pacientes, com três dos seis pacientes desenvolvendo GVHD grave (grau III). Dado que esse regime consegue o enxerto do doador com sucesso e está associado a GVHD significativo, esse regime de transplante representa um excelente cenário clínico para a avaliação de células Th2.

Usando esta abordagem PBSCT alogênica não mieloablativa, realizaremos um estudo de Fase I para avaliar a segurança e a viabilidade da administração de células Th2 de doadores no dia 1 pós-transplante. Antes do transplante, as células T CD4+ do doador serão estimuladas in vitro usando condições de cultura que suportem a geração de células CD4 doadoras do perfil de citocinas Th2. Se este estudo de Fase I demonstrar que a administração de células Th2 é segura e viável, um estudo de Fase III será realizado para avaliar se a administração de células Th2 reduz a incidência e a gravidade de GVHD. A implementação bem-sucedida dessa estratégia Th2 reduzirá muito a morbidade e a mortalidade associadas ao PBSCT alogênico e também pode representar uma abordagem para o transplante de células-tronco em pacientes sem um doador compatível com HLA.