Luovuta Th2-soluja estämään siirrännäis-isäntätauti luuydinsiirroissa

Allogeenisen perifeerisen veren kantasolusiirtoa (PBSCT) rajoittaa ensisijaisesti graft versus-host -tauti (GVHD). Hiirimalleissa olemme osoittaneet, että luovuttaja-CD4+-T-solut, joilla on Th1-sytokiinifenotyyppi (määritelty niiden IL-2:n ja IFN-gamman erittymisen perusteella) välittävät GVHD:tä. Sitä vastoin Th2-fenotyypin luovuttaja CD4+ T-solut (määritelty niiden IL-4:n, IL-5:n ja IL-10:n erittymisen perusteella) eivät tuota GVHD:tä ja kumoavat Th-1-välitteisen GVHD:n. Tärkeää on, että olemme osoittaneet, että hiiren allograftien rikastaminen Th2-soluilla vähentää GVHD:tä heikentämättä luovuttajien T-solujen kykyä estää siirteen hylkimistä. Nämä tutkimukset osoittavat, että Th2-solujen antaminen allogeenisen transplantaation jälkeen edustaa strategiaa alloengraftation saavuttamiseksi alentuneella GVHD:llä.

GVHD:n lisäksi allogeenistä PBSCT:tä on rajoittanut tavanomaisiin myeloablatiivisiin preparatiivisiin hoito-ohjelmiin liittyvä toksisuus. Tällaisia ​​hoito-ohjelmia, joissa tyypillisesti hyödynnetään koko kehon säteilytystä (TBI) ja suuriannoksisia kemoterapiaa, pidettiin kerran välttämättöminä siirteen hylkimisen ehkäisyssä. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että fludarabiinipohjaisen kemoterapian ei-myeloablatiiviset annokset voivat johtaa alloengraftaatioon. Hiirimalleissa olemme osoittaneet, että fludarabiinin ja sytoksaanin yhdistelmän indusoima vakava isäntä-T-solujen väheneminen voi estää jopa täysin MHC-yhteensopimattoman sydänsiirteen hylkimisen. Vaikka ei-myeloablatiiviset hoito-ohjelmat voivat vähentää hoito-ohjelmaan liittyvää toksisuutta, tällaisiin siirtoihin on yhdistetty 30–40 %:n vakavan akuutin GVHD:n ilmaantuvuus, joka on samanlainen kuin myeloablatiivisissa hoito-ohjelmissa havaittu määrä. Koska ei-myeloablatiiviset hoito-ohjelmat näyttävät liittyvän hoitoon liittyvän toksisuuden vähenemiseen, olemme päättäneet suorittaa tämän vaiheen I tutkimuksen Th2-soluista immunoablatiivisen (ei-myeloablatiivisen) preparatiivisen hoito-ohjelman puitteissa.

Potilaat, joilla on kliininen remissio leukemia, ja potilaat, joilla on refraktaarinen lymfaattinen maligniteetti, ovat ehdokkaita tähän HLA-yhteensopivaan allogeeniseen PBSCT-protokollaan. Potilaat saavat uuden induktio-ohjelman (fludarabiini ja EPOCH) ja preparatiivisen transplantaation (fludarabiini ja sytoksaani), jotka on suunniteltu poistamaan mahdollisimman paljon isännän immuuni-T-soluja, jotka kykenevät välittämään siirteen hylkimistä. Induktion ja valmistelevan kemoterapian jälkeen potilaat saavat manipuloimattoman, G-CSF-mobilisoidun PBSC-siirteen. Ensimmäisellä kuudella potilaalla, jotka saivat tämän siirtotoimenpiteen NCI:ssä, siirteen hyljintä on estetty onnistuneesti (100 % luovuttajan kimerismi 30. päivään siirron jälkeen). Tärkeää on, että GVHD on havaittu kaikilla kuudella potilaalla, ja kolmelle kuudesta potilaasta kehittyi vaikea GVHD (aste III). Ottaen huomioon, että tällä hoito-ohjelmalla saavutetaan onnistuneesti luovuttajan siirtäminen ja se liittyy merkittävään GVHD:hen, tämä siirto-ohjelma edustaa erinomaiset kliiniset puitteet Th2-solujen arvioimiseksi.

Käyttämällä tätä ei-myeloablatiivista allogeenistä PBSCT-lähestymistapaa suoritamme vaiheen I tutkimuksen arvioidaksemme luovuttajien Th2-solujen antamisen turvallisuutta ja toteutettavuutta päivänä 1 transplantaation jälkeen. Ennen transplantaatiota luovuttajan CD4+ T-soluja stimuloidaan in vitro käyttäen viljelyolosuhteita, jotka tukevat Th2-sytokiiniprofiilin luovuttajien CD4-solujen muodostumista. Jos tämä vaiheen I tutkimus osoittaa, että Th2-solujen antaminen on turvallista ja mahdollista, suoritetaan vaiheen III tutkimus sen arvioimiseksi, vähentääkö Th2-solujen anto GVHD:n ilmaantuvuutta ja vakavuutta. Tämän Th2-strategian onnistunut toteuttaminen vähentää suuresti allogeeniseen PBSCT:hen liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta, ja se voi myös edustaa lähestymistapaa kantasolusiirtoon potilailla, joilla ei ole HLA-yhteensopivaa luovuttajaa.