Donor Th2-celler for at forhindre graft-versus-host-sygdom i knoglemarvstransplantationer

Allogen stamcelletransplantation af perifert blod (PBSCT) er primært begrænset af graft-versus-host-sygdom (GVHD). I murine modeller har vi vist, at donor CD4+ T-celler af Th1 cytokin fænotype (defineret ved deres sekretion af IL-2 og IFN-gamma) medierer GVHD. I modsætning hertil genererer donor CD4+ T-celler af Th2-fænotype (defineret ved deres sekretion af IL-4, IL-5 og IL-10) ikke GVHD og ophæver Th-1-medieret GVHD. Vigtigt er det, at vi har vist, at berigelse af murine allotransplantater med Th2-celler reducerer GVHD uden at forringe donor-T-cellers evne til at forhindre graftafstødning. Disse undersøgelser indikerer, at administrationen af ​​Th2-celler efter allogen transplantation repræsenterer en strategi til at opnå alloengraftment med reduceret GVHD.

Ud over GVHD er allogen PBSCT blevet begrænset af toksiciteten forbundet med konventionelle myeloablative præparative regimer. Sådanne regimer, som typisk anvender total kropsbestråling (TBI) og højdosis kemoterapi, blev engang anset for at være essentielle til forebyggelse af transplantatafstødning. Nylige kliniske undersøgelser har dog vist, at ikke-myeloablative doser af fludarabin-baseret kemoterapi kan resultere i alloengraftment. I murine modeller har vi vist, at alvorlig værts-T-celle-udtømning induceret af kombination af fludarabin og cytoxan kan forhindre selv fuldt MHC-mismatchede marvtransplantatafstødning. Selvom ikke-myeloablative regimer kan reducere regime-relateret toksicitet, er sådanne transplantationer blevet forbundet med en 30 til 40 % forekomst af svær akut GVHD, der svarer til hyppigheden observeret med myeloablative regimer. Fordi ikke-myeloablative regimer ser ud til at være forbundet med reduceret regime-relateret toksicitet, har vi valgt at udføre denne fase I-undersøgelse af Th2-celler i forbindelse med et immunoablativt (ikke-myeloablativt) præparativt regime.

Patienter med leukæmi i klinisk remission og patienter med refraktær lymfoid malignitet vil være kandidater til denne HLA-matchede allogene PBSCT-protokol. Patienterne vil modtage et nyt induktionsregime (fludarabin og EPOCH) og et transplantationspræparativt regime (fludarabin og cytoxan) designet til maksimalt at udtømme værtsimmune T-celler, der er i stand til at mediere transplantatafstødning. Efter induktion og præparativ kemoterapi vil patienter modtage et umanipuleret, G-CSF mobiliseret PBSC-transplantat. Hos de første seks patienter, der modtog denne transplantationsprocedure på NCI, er transplantatafstødning med succes blevet forhindret (100 % donorkimerisme på dag 30 efter transplantation). Det er vigtigt, at GVHD er blevet observeret hos alle seks patienter, hvor tre af de seks patienter udviklede svær GVHD (grad III). I betragtning af at dette regime med succes opnår donorengraftment og er forbundet med signifikant GVHD, repræsenterer dette transplantationsregime en fremragende klinisk ramme for evaluering af Th2-celler.

Ved at bruge denne ikke-myeloablative allogene PBSCT-tilgang vil vi udføre et fase I-studie for at evaluere sikkerheden og gennemførligheden af ​​at administrere donor Th2-celler på dag 1 efter transplantation. Forud for transplantation vil donor CD4+ T-celler blive stimuleret in vitro under anvendelse af dyrkningsbetingelser, der understøtter dannelsen af ​​donor CD4-celler af Th2-cytokinprofilen. Hvis dette fase I-studie viser, at Th2-celleadministration er sikker og gennemførlig, vil der blive udført et fase III-studie for at evaluere, om Th2-celleadministration reducerer forekomsten og sværhedsgraden af ​​GVHD. Succesfuld implementering af denne Th2-strategi vil i høj grad reducere morbiditeten og dødeligheden forbundet med allogen PBSCT og kan også repræsentere en tilgang til stamcelletransplantation hos patienter, der mangler en HLA-matchet donor.