アルツハイマー病における抗炎症薬の効果

目標。 このプロトコルは、アルツハイマー病 (AD) における免疫反応と炎症反応、および炎症反応をブロックすることで病気の経過が変わる可能性に焦点を当てています。 具体的な計画は、AD患者における2回分のシクロホスファミド（CY）免疫療法の生物学的効果と臨床効果を、臨床的に利用可能なシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤（COX-2）であるロフェコキシブと比較して評価することです。 この研究では、CYは次の仮説を検証する予定である：1) 有意義な臨床用量ではアルツハイマー病患者において安全かつ忍容可能である、2) アルツハイマー病における中枢神経系の炎症および免疫反応を変化させることができる、3) アルツハイマー病の末梢バイオマーカーによって示されるように、アルツハイマー病脳の神経変性を抑制するアルツハイマー病の病態、および 4) 免疫マーカーに対するその効果が、プラセボまたは COX-2 阻害剤であるロフェコキシブなどの他の臨床的に利用可能な抗炎症薬とは量的または質的に異なります。

理論的根拠。 炎症および免疫反応は、AD における神経変性に大きく寄与しているようです。 神経膠症と呼ばれる病理学的プロセスでは、脳に常在する免疫細胞 (ミクログリアおよびアストログリア) が慢性的な活性化および増殖を起こし、いくつかの手段によってニューロンの損傷と死が促進されます。 活性化されたミクログリアとアストログリアは、ニューロンに対して直接細胞毒性のある化合物を生成し、脳内の免疫および炎症プロセスを大幅に増幅する分子を発現します。 過剰なグリアの活性化と増殖は、AD におけるシナプスとニューロンの死滅を早める極めて重要な出来事であると考えられています。 逆に、アルツハイマー病における免疫および炎症病理学の理解の深まりは、アルツハイマー病の疾患を変える治療法を設計するための新たな機会を提供しています。 アルツハイマー病患者における抗炎症薬の予備臨床試験、抗炎症薬使用の疫学研究、および神経変性と神経免疫/神経炎症プロセスを関連付ける実験モデルは、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) や免疫調節薬などの薬剤が可能性があることを強く示唆しています。 AD の経過を変える上で重要な役割を果たします。 CY は強力な抗炎症薬および免疫調節薬であり、主に免疫細胞の増殖を阻害することによって作用します。 さらに、免疫細胞の増殖はアルツハイマー病の病態生理学および疾患進行の重要な側面であると思われるため、特に CY は他の疾患の治療に広く使用されているため、CY などの細胞傷害性/細胞増殖抑制剤の探索的な用量設定試験が適切である。免疫介在性疾患。 さらに、アルツハイマー病患者を対象としたヨーロッパでのCYの予備試験では、達成された免疫調節の程度と高度に相関する認知機能の改善がすでに実証されています。

デザイン。 研究対象には、軽度から中等度のAD患者60人の男性および女性が含まれる。 無作為化プラセボ対照試験では、2 回の CY またはロフェコキシブの投与量が 6 か月間にわたって比較されます。 主要な結果の尺度は安全性と免疫学的データですが、認知的およびその他の行動の尺度も収集されます。 生物学的結果の測定には、脳容積の測定（磁気共鳴画像法によって評価）と、神経変性、神経炎症、および神経免疫活性化の脳脊髄液バイオマーカーが含まれます。 さらに、末梢リンパ球サブセットおよび末梢炎症マーカーも評価されます。 この設計は、安全性/忍容性パラメーターがこのパイロット研究で許容できる場合に、CY を用いたより決定的な有効性試験を設計するのに役立つ用量設定データを提供することを目的としています。