抗炎药对阿尔茨海默病的影响

目标。 该协议侧重于阿尔茨海默病 (AD) 中的免疫和炎症反应，以及阻断炎症反应可能改变疾病进程的可能性。 具体计划是评估与临床可用的环加氧酶-2抑制剂（COX-2）罗非昔布相比，AD患者使用两种剂量的环磷酰胺（CY）免疫疗法的生物学和临床效果。 该研究将检验 CY 的假设：1) 在有意义的临床剂量下对 AD 患者是安全和可耐受的，2) 可以改变 AD 中的中枢神经系统炎症和免疫反应，3) 抑制 AD 大脑中的神经变性，如外周生物标志物所示AD 病理学，以及 4) 与安慰剂或其他临床可用的抗炎药（如 COX-2 抑制剂罗非昔布）相比，其对免疫标记物的影响在数量或质量上有所不同。

理由。 炎症和免疫反应似乎对 (AD) 中的神经变性有显着贡献。 在称为神经胶质增生的病理过程中，大脑的常驻免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）经历慢性激活和可能的增殖，通过多种方式促进神经元损伤和死亡。 激活的小胶质细胞和星形胶质细胞会产生对神经元具有直接细胞毒性的化合物，并且它们表达的分子会极大地增强大脑中的免疫和炎症过程。 神经胶质细胞过度激活和增殖被认为是加速 AD 中突触和神经元消亡的关键事件。 相反，对 AD 中免疫和炎症病理学的了解不断加深，为设计改变 AD 疾病的治疗方法提供了新的机会。 AD 患者抗炎药的初步临床试验、抗炎药使用的流行病学研究以及将神经变性与神经免疫/神经炎症过程联系起来的实验模型强烈表明，非甾体抗炎药 (NSAID) 和免疫调节剂等药物可能在改变 AD 的过程中起重要作用。 CY 是一种有效的抗炎和免疫调节药物，主要通过抑制免疫细胞的增殖起作用。 此外，由于免疫细胞增殖似乎是 AD 病理生理学和疾病进展的一个重要方面，因此对细胞毒性/细胞抑制药物（如 CY）进行探索性剂量探索试验是合适的，特别是因为 CY 已经广泛用于治疗其他疾病免疫介导的疾病。 此外，在 AD 患者中对 CY 进行的欧洲初步试验已经证明认知功能有所改善，这与所达到的免疫调节程度高度相关。

设计。 研究对象将包括 60 名患有轻度至中度 AD 的男性和女性患者。 在一项随机、安慰剂对照试验中，将在 6 个月的时间内比较两种剂量的 CY 或罗非昔布。 虽然主要结果指标将是安全性和免疫学数据，但还将收集认知和其他行为指标。 生物学结果测量将包括脑容量测量（通过磁共振成像评估）和神经变性、神经炎症和神经免疫激活的脑脊液生物标志物。 此外，还将评估外周淋巴细胞亚群和外周炎症标志物。 如果安全性/耐受性参数在此试点研究中可接受，则该设计旨在提供剂量探索数据，以帮助设计更明确的 CY 疗效试验。