Effekter av ett antiinflammatoriskt läkemedel vid Alzheimers sjukdom

Mål. Protokollet är fokuserat på immun- och inflammatoriska reaktioner vid Alzheimers sjukdom (AD) och möjligheten att blockering av det inflammatoriska svaret kan förändra sjukdomsförloppet. Den specifika planen är att utvärdera de biologiska och kliniska effekterna av två doser cyklofosfamid (CY) immunterapi hos AD-patienter jämfört med den kliniskt tillgängliga cyklooxygenas-2-hämmaren (COX-2), rofecoxib. Studien kommer att testa hypoteserna att CY: 1) är säker och tolererbar hos AD-patienter i meningsfulla kliniska doser, 2) kan modifiera inflammation i centrala nervsystemet och immunsvar vid AD, 3) Hämmar neurodegeneration i AD-hjärnor, vilket indikeras av perifera biomarkörer av AD-patologi, och 4) Skiljer sig kvantitativt eller kvalitativt i sin effekt på immunmarkörer än placebo eller andra kliniskt tillgängliga antiinflammatoriska läkemedel som COX-2-hämmaren rofecoxib.

Logisk grund. Inflammation och immunologiska svar verkar bidra signifikant till neurodegeneration i (AD). I en patologisk process som kallas glios, genomgår hjärnans bosatta immunceller (microglia och astroglia) kronisk aktivering och möjlig spridning, vilket främjar neuronal skada och död på flera sätt. Aktiverade mikroglia och astroglia producerar föreningar som är direkt cytotoxiska för neuroner, och de uttrycker molekyler som kraftigt förstärker immunförsvaret och inflammatoriska processer i hjärnan. Överdriven gliaaktivering och spridning tros vara avgörande händelser som påskyndar bortfallet av synapser och neuroner i AD. Omvänt har den växande förståelsen för immun- och inflammatorisk patologi i AD gett nya möjligheter för att utforma sjukdomsförändrande behandlingar för AD. Preliminära kliniska prövningar av antiinflammatoriska läkemedel hos AD-patienter, epidemiologiska studier av antiinflammatorisk läkemedelsanvändning och experimentella modeller som kopplar samman neurodegeneration med neuroimmuna/neuroinflammatoriska processer tyder starkt på att mediciner som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och immunmodulerande medel kan har en viktig roll i att förändra AD. CY är ett potent antiinflammatoriskt och immunmodulerande läkemedel som främst verkar genom att hämma proliferation av immunceller. Eftersom immuncellsproliferation tycks vara en viktig aspekt av AD patofysiologi och sjukdomsprogression, är en utforskande, dosfinnande prövning av ett cytotoxiskt/cytostatiskt läkemedel som CY lämplig, särskilt eftersom CY redan används allmänt för behandling av andra immunförmedlade sjukdomar. Dessutom har en preliminär europeisk studie av CY hos AD-patienter redan visat en förbättring av kognitiv funktion som korrelerade starkt med graden av uppnådd immunmodulering.

Design. Studieämnen kommer att inkludera 60 manliga och kvinnliga patienter med mild till måttlig AD. I en randomiserad, placebokontrollerad studie kommer två doser av CY eller rofecoxib att jämföras under en 6-månadersperiod. Medan de primära resultatmåtten kommer att vara säkerhets- och immunologiska data, kommer kognitiva och andra beteendemässiga åtgärder också att samlas in. De biologiska utfallsmåtten kommer att inkludera mätningar av hjärnvolym (bedömd med magnetisk resonanstomografi) och biomarkörer för cerebrospinalvätska för neurodegeneration, neuroinflammation och neuroimmun aktivering. Dessutom kommer undergrupper av perifera lymfocyter och perifera markörer för inflammation att bedömas. Denna design är avsedd att tillhandahålla dosfinnande data för att hjälpa till att utforma en mer definitiv effektstudie med CY om säkerhets-/tolerabilitetsparametrarna är acceptabla i denna pilotstudie.