Tulehduskipulääkkeen vaikutukset Alzheimerin taudissa

Tavoitteet. Protokolla keskittyy immuuni- ja tulehdusreaktioihin Alzheimerin taudissa (AD) ja mahdollisuuteen, että tulehdusvasteen estäminen voi muuttaa sairauden kulkua. Tarkoituksena on arvioida kahden syklofosfamidi-immunoterapian (CY) annoksen biologisia ja kliinisiä vaikutuksia AD-potilailla verrattuna kliinisesti saatavilla olevaan syklo-oksigenaasi-2-estäjään (COX-2), rofekoksibiin. Tutkimuksessa testataan hypoteeseja, joiden mukaan CY: 1) on turvallinen ja siedettävä AD-potilailla merkityksellisillä kliinisillä annoksilla, 2) voi muuttaa keskushermoston tulehdusta ja immuunivasteita AD:ssa, 3) estää neurodegeneraatiota AD-aivoissa, kuten perifeeriset biomarkkerit osoittavat. AD-patologia ja 4) sen vaikutus immuunimarkkereihin on erilainen kvantitatiivisesti tai laadullisesti kuin lumelääkkeellä tai muilla kliinisesti saatavilla olevilla tulehduskipulääkkeillä, kuten COX-2:n estäjä, rofekoksibi.

Perustelut. Tulehdus ja immunologiset vasteet näyttävät vaikuttavan merkittävästi neurodegeneraatioon (AD). Patologisessa prosessissa, jota kutsutaan glioosiksi, aivojen immuunisolut (mikroglia ja astroglia) aktivoituvat kroonisesti ja mahdollisesti lisääntyvät, mikä edistää hermosolujen vaurioita ja kuolemaa useilla tavoilla. Aktivoitunut mikroglia ja astroglia tuottavat yhdisteitä, jotka ovat suoraan sytotoksisia hermosoluille, ja ne ilmentävät molekyylejä, jotka vahvistavat suuresti immuuni- ja tulehdusprosesseja aivoissa. Liiallisen gliaaktivaation ja proliferaation uskotaan olevan keskeisiä tapahtumia, jotka nopeuttavat synapsien ja hermosolujen tuhoutumista AD:ssa. Sitä vastoin kasvava ymmärrys immuuni- ja tulehduspatologiasta AD:ssa on tarjonnut uusia mahdollisuuksia suunnitella sairauksia muuttavia hoitoja AD:lle. Anti-inflammatoristen lääkkeiden alustavat kliiniset tutkimukset AD-potilailla, epidemiologiset tutkimukset tulehduskipulääkkeiden käytöstä ja kokeelliset mallit, jotka yhdistävät hermoston rappeutumisen neuroimmuuni-/hermotulehdusprosesseihin, viittaavat vahvasti siihen, että lääkkeet, kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja immunomoduloivat aineet voivat niillä on tärkeä rooli AD:n kulun muuttamisessa. CY on voimakas anti-inflammatorinen ja immunomoduloiva lääke, joka vaikuttaa ensisijaisesti estämällä immuunisolujen lisääntymistä. Lisäksi, koska immuunisolujen lisääntyminen näyttää olevan tärkeä näkökohta AD:n patofysiologiassa ja taudin etenemisessä, sytotoksisen/sytostaattisen lääkkeen, kuten CY:n, tutkiva, annosmittauskoe on tarkoituksenmukainen, varsinkin kun CY:tä käytetään jo laajalti muiden sairauksien hoitoon. immuunivälitteiset sairaudet. Lisäksi alustava eurooppalainen CY-tutkimus AD-potilailla on jo osoittanut kognitiivisten toimintojen paranemisen, joka korreloi voimakkaasti saavutetun immunomodulaation asteen kanssa.

Design. Tutkimuskohteissa on 60 mies- ja naispotilasta, joilla on lievä tai keskivaikea AD. Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kahta CY- tai rofekoksibiannosta verrataan kuuden kuukauden aikana. Vaikka ensisijaiset tulosmittaukset ovat turvallisuus- ja immunologiset tiedot, kerätään myös kognitiivisia ja muita käyttäytymiseen liittyviä toimenpiteitä. Biologisiin tulosmittauksiin kuuluvat aivotilavuuden mittaukset (arvioituna magneettikuvauksella) ja aivo-selkäydinnesteen neurodegeneraation, hermotulehduksen ja neuroimmuuniaktivaation biomarkkerit. Lisäksi perifeeriset lymfosyyttien alajoukot ja perifeeriset tulehduksen merkkiaineet arvioidaan. Tämän suunnitelman tarkoituksena on tarjota annoksen määritystietoja, jotka auttavat suunnittelemaan lopullisempaa tehokkuustutkimusta CY:n kanssa, jos turvallisuus/siedettävyysparametrit ovat hyväksyttäviä tässä pilottitutkimuksessa.