Effecten van een ontstekingsremmend medicijn bij de ziekte van Alzheimer

Doelstellingen. Het protocol is gericht op de immuun- en ontstekingsreacties bij de ziekte van Alzheimer (AD) en de mogelijkheid dat het blokkeren van de ontstekingsreactie het verloop van de ziekte kan veranderen. Het specifieke plan is om de biologische en klinische effecten van twee doses cyclofosfamide (CY)-immunotherapie bij AD-patiënten te evalueren in vergelijking met de klinisch beschikbare cyclo-oxygenase-2-remmer (COX-2), rofecoxib. De studie zal de hypothesen testen dat CY: 1) veilig en verdraagbaar is bij AD-patiënten in zinvolle klinische doses, 2) ontsteking van het centrale zenuwstelsel en immuunresponsen bij AD kan wijzigen, 3) neurodegeneratie in AD-hersenen remt, zoals aangegeven door perifere biomarkers van AD-pathologie, en 4) is kwantitatief of kwalitatief anders in zijn effect op immuunmarkers dan placebo of andere klinisch beschikbare ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals de COX-2-remmer, rofecoxib.

grondgedachte. Ontsteking en immunologische reacties lijken significant bij te dragen aan neurodegeneratie bij (AD). In een pathologisch proces dat gliosis wordt genoemd, ondergaan de immuuncellen van de hersenen (microglia en astroglia) chronische activering en mogelijke proliferatie, waardoor neuronaal letsel en de dood op verschillende manieren worden bevorderd. Geactiveerde microglia en astroglia produceren verbindingen die direct cytotoxisch zijn voor neuronen, en ze brengen moleculen tot expressie die immuun- en ontstekingsprocessen in de hersenen enorm versterken. Overmatige gliale activering en proliferatie worden beschouwd als cruciale gebeurtenissen die de ondergang van synapsen en neuronen bij AD versnellen. Omgekeerd heeft het groeiende begrip van immuun- en inflammatoire pathologie bij AD nieuwe mogelijkheden geboden voor het ontwerpen van ziekteveranderende behandelingen voor AD. Voorlopige klinische onderzoeken naar ontstekingsremmende geneesmiddelen bij AD-patiënten, epidemiologische onderzoeken naar het gebruik van ontstekingsremmende geneesmiddelen en experimentele modellen die neurodegeneratie koppelen aan neuro-immuun-/neuro-inflammatoire processen suggereren sterk dat medicijnen zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en immunomodulerende middelen mogelijk spelen een belangrijke rol bij het veranderen van het beloop van AD. CY is een krachtig ontstekingsremmend en immunomodulerend medicijn dat voornamelijk werkt door de proliferatie van immuuncellen te remmen. Aangezien proliferatie van immuuncellen een belangrijk aspect lijkt te zijn van de pathofysiologie en ziekteprogressie van AD, is bovendien een verkennend, dosisbepalend onderzoek van een cytotoxisch/cytostatisch geneesmiddel zoals CY aangewezen, vooral omdat CY al op grote schaal wordt gebruikt voor de behandeling van andere aandoeningen. immuungemedieerde ziekten. Bovendien heeft een voorlopige Europese studie van CY bij AD-patiënten al een verbetering van de cognitieve functie aangetoond die sterk correleerde met de bereikte mate van immunomodulatie.

Ontwerp. Onder de proefpersonen zullen 60 mannelijke en vrouwelijke patiënten met milde tot matige AD vallen. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie worden twee doses CY of rofecoxib vergeleken over een periode van 6 maanden. Hoewel de primaire uitkomstmaten veiligheids- en immunologische gegevens zullen zijn, zullen ook cognitieve en andere gedragsmaten worden verzameld. De biologische uitkomstmaten omvatten metingen van het hersenvolume (beoordeeld door magnetische resonantiebeeldvorming) en biomarkers van cerebrospinale vloeistof voor neurodegeneratie, neuro-inflammatie en neuro-immuunactivatie. Daarnaast zullen subsets van perifere lymfocyten en perifere ontstekingsmarkers worden beoordeeld. Dit ontwerp is bedoeld om dosisbepalende gegevens te verschaffen om te helpen bij het ontwerpen van een meer definitieve werkzaamheidsstudie met CY als de veiligheids-/verdraagbaarheidsparameters acceptabel zijn in deze pilootstudie.