アルツハイマー病の遺伝子治療の臨床試験

AD の正確な病因は不明ですが、この疾患には特定の病理学的特徴が伴います。 これらの病理学的特徴には、細胞外アミロイドの異常な蓄積、ニューロン内の神経原線維変化の形成、シナプス喪失、および細胞変性が含まれます。 細胞変性は、中枢神経系のいくつかのニューロン集団で発生します。 アルツハイマー病で変性するニューロン集団の中で、前脳基底部コリン作動性ニューロンの喪失は特に深刻です。 アルツハイマー病におけるコリン作動性ニューロンの喪失は、認知症の重症度、脳内のアミロイド斑の密度、およびシナプスの量と最もよく相関します。 現在までのところ、アルツハイマー病に対して FDA が承認した唯一の治療法は、変性したコリン作動性ニューロンの機能を増強することに焦点を当てています。

この試験は、1) コリン作動性ニューロンを変性から保護すること、2) ニューロン内のコリンアセチルトランスフェラーゼ (ChAT) 機能を直接上昇させることによって、残りのコリン作動性ニューロンの機能を増強することを試みることにより、コリン作動性ニューロンの変性を代償するという枠を超えて進みます。 これら 2 つの治療介入は、脳へのヒト NGF の送達によってもたらされます。

NGF は、前脳基底部コリン作動性ニューロンの病変誘発性および自然発生的な加齢に伴う変性の両方を予防することが示されています。 さらに、NGF 注入は、げっ歯類の病変誘発性記憶喪失と加齢に伴う自然発生的な記憶喪失の両方を逆転させました。 これらの発見に基づいて、NGF 投与はアルツハイマー病における神経保護戦略として大きな可能性をもたらします。

ヒト神経成長因子を発現するように形質導入された初代線維芽細胞の移植片は、げっ歯類の中枢神経系において少なくとも18か月間、生体内でのNGF遺伝子発現を維持することが示されている。 さらに、これらの移植片は、生体内で少なくとも 14 か月間 NGF メッセンジャー RNA の産生を維持します。 霊長類系では、ex vivo NGF 遺伝子治療により、アカゲザルの脳内での NGF タンパク質生産が少なくとも 1 年間維持されることが実証されています。

したがって、利用可能なデータは、ex vivo NGF 遺伝子治療が前脳基底部コリン作動性ニューロンの損失を防止し、霊長類の脳におけるコリン作動性機能を増強する効果的な手段であることを示唆しています。 動物において、この手順は安全であり、十分に許容されます。 これらのデータに基づいて、アルツハイマー病における生体外 NGF 遺伝子治療の臨床試験が開始されました。

これは、軽度の認知障害を持つ患者 8 名を対象とした、アルツハイマー病に対する体外遺伝子治療の 18 か月にわたる非盲検前向き第 I 相臨床試験です。 患者は、軽度の重症度のアルツハイマー病の疑いがあるかどうかの診断のためにスクリーニングを受けます。 インフォームドコンセントを得た後、初代自家線維芽細胞の培養物を生成するために 3 回の皮膚生検が行われます。 これらの細胞は培養され、ヒト神経成長因子 (NGF) 分子を生成および分泌するように遺伝子組み換えされます。 NGF産生率と標準的な細胞培養無菌試験に基づいて線維芽細胞が許容可能であると判断された場合、患者は、アルツハイマー病の結果としてニューロンが萎縮している脳の前脳基底部コリン作動性ニューロンの領域に、自身の初代線維芽細胞の脳内注射を受けることになる。疾患。