Genterapi for Alzheimers sygdom klinisk forsøg

Selvom den præcise patogenese af AD er ukendt, ledsager visse patologiske træk sygdommen. Disse patologiske træk omfatter den unormale akkumulering af ekstracellulært amyloid, dannelsen af ​​intraneuronale neurofibrillære sammenfiltringer, synapsetab og cellulær degeneration. Cellulær degeneration forekommer i flere neuronale populationer i centralnervesystemet. Blandt de neuronale populationer, der degenererer i AD, er tab af basale forhjerne cholinerge neuroner særligt alvorligt. Tab af kolinerge neuroner i AD korrelerer bedst med sværhedsgraden af ​​demens, tætheden af ​​amyloide plaques i hjernen og mængden af ​​synapse. Til dato har de eneste FDA-godkendte behandlinger for Alzheimers sygdom fokuseret på at øge funktionen af ​​degenererende kolinerge neuroner.

Nærværende forsøg vil gå videre end at kompensere for cholinerge neuronal degeneration ved at forsøge at 1) beskytte cholinerge neuroner mod degeneration og 2) forstærke funktionen af ​​resterende cholinerge neuroner ved direkte at hæve cholinacetyltransferase (ChAT) funktion i neuroner. Disse to terapeutiske indgreb vil blive frembragt ved levering af human NGF til hjernen.

NGF har vist sig at forhindre både læsionsinduceret og spontan aldersrelateret degeneration af basale forhjernens kolinerge neuroner. Yderligere reverserede NGF-infusioner både læsionsinduceret hukommelsestab og spontant aldersrelateret hukommelsestab hos gnavere. Baseret på disse resultater tilbyder NGF-administration et betydeligt potentiale som en neurobeskyttende strategi ved Alzheimers sygdom.

Grafts af primære fibroblaster transduceret til at udtrykke human nervevækstfaktor har vist sig at opretholde NGF in vivo-genekspression i mindst atten måneder i gnaverens centralnervesystem. Derudover opretholder disse transplantater NGF-budbringer-RNA-produktion i mindst 14 måneder in vivo. I primatsystemer har ex vivo NGF-genterapi vist sig at opretholde NGF-proteinproduktion i hjernen i rhesuspengene i mindst et år.

De tilgængelige data tyder således på, at ex vivo NGF-genterapi er et effektivt middel til at forhindre tab af basale forhjerne cholinerge neuroner og til at forstærke cholinerg funktion i primats hjerne. Hos dyr er denne procedure sikker og veltolereret. Baseret på disse data er kliniske forsøg med ex vivo NGF-genterapi ved Alzheimers sygdom begyndt.

Dette er et 18 måneders åbent, prospektivt fase I klinisk forsøg med Ex Vivo-genterapi for Alzheimers sygdom hos 8 patienter med en mild grad af kognitiv svækkelse. Patienterne vil blive screenet for diagnosen Sandsynlig Alzheimers sygdom af mild sværhedsgrad. Efter at have opnået informeret samtykke, vil der blive indhentet tre hudbiopsier for at generere kulturer af primære, autologe fibroblaster. Disse celler vil blive dyrket og derefter genetisk modificeret til at producere og udskille det humane nervevækstfaktor (NGF) molekyle. Hvis fibroblaster anses for acceptable baseret på NGF-produktionshastigheder og standardcellekultursterilitetstest, vil patienter modtage intracerebrale injektioner af deres egne primære fibroblaster i regionen af ​​basale forhjernens kolinerge neuroner i hjernen, hvor neuroner gennemgår atrofi som følge af Alzheimers. sygdom.