Ensayo clínico de terapia génica para la enfermedad de Alzheimer

Aunque se desconoce la patogénesis precisa de la EA, ciertas características patológicas acompañan a la enfermedad. Estas características patológicas incluyen la acumulación anormal de amiloide extracelular, la formación de ovillos neurofibrilares intraneuronales, pérdida de sinapsis y degeneración celular. La degeneración celular ocurre en varias poblaciones neuronales en el sistema nervioso central. Entre las poblaciones neuronales que degeneran en la EA, la pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal es particularmente grave. La pérdida de neuronas colinérgicas en la EA se correlaciona mejor con la gravedad de la demencia, la densidad de las placas amiloides en el cerebro y la cantidad de sinapsis. Hasta la fecha, las únicas terapias aprobadas por la FDA para la enfermedad de Alzheimer se centran en aumentar la función de las neuronas colinérgicas en degeneración.

El presente ensayo irá más allá de compensar la degeneración neuronal colinérgica al intentar 1) proteger las neuronas colinérgicas de la degeneración y 2) aumentar la función de las neuronas colinérgicas restantes elevando directamente la función de la colina acetiltransferasa (ChAT) en las neuronas. Estas dos intervenciones terapéuticas se realizarán mediante la administración de NGF humano al cerebro.

Se ha demostrado que el NGF previene la degeneración relacionada con la edad, tanto espontánea como inducida por lesiones, de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. Además, las infusiones de NGF revirtieron tanto la pérdida de memoria inducida por lesiones como la pérdida de memoria espontánea relacionada con la edad en roedores. En base a estos hallazgos, la administración de NGF ofrece un potencial significativo como estrategia neuroprotectora en la enfermedad de Alzheimer.

Se ha demostrado que los injertos de fibroblastos primarios transducidos para expresar factor de crecimiento nervioso humano mantienen la expresión génica in vivo de NGF durante al menos dieciocho meses en el sistema nervioso central de roedores. Además, estos injertos mantienen la producción de ARN mensajero de NGF durante al menos 14 meses in vivo. En sistemas de primates, se ha demostrado que la terapia génica de NGF ex vivo mantiene la producción de proteína NGF en el cerebro en el dinero rhesus durante al menos un año.

Por lo tanto, los datos disponibles sugieren que la terapia génica de NGF ex vivo es un medio eficaz para prevenir la pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y para aumentar la función colinérgica en el cerebro de los primates. En animales, este procedimiento es seguro y bien tolerado. Sobre la base de estos datos, se han iniciado ensayos clínicos de terapia génica de NGF ex vivo en la enfermedad de Alzheimer.

Se trata de un ensayo clínico de Fase I prospectivo, abierto, de 18 meses de duración de la Terapia Génica Ex Vivo para la enfermedad de Alzheimer en 8 pacientes con un grado leve de deterioro cognitivo. Los pacientes serán examinados para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable de gravedad leve. Después de obtener el consentimiento informado, se obtendrán tres biopsias de piel para generar cultivos de fibroblastos autólogos primarios. Estas células se cultivarán y luego se modificarán genéticamente para producir y secretar la molécula del factor de crecimiento nervioso humano (NGF). Si los fibroblastos se consideran aceptables según las tasas de producción de NGF y las pruebas de esterilidad de cultivo celular estándar, los pacientes recibirán inyecciones intracerebrales de sus propios fibroblastos primarios en la región de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal en el cerebro, donde las neuronas se atrofian como resultado de la enfermedad de Alzheimer. enfermedad.