- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00017940
Klinische Studie zur Gentherapie für die Alzheimer-Krankheit
Eine Phase-I-Studie zur Ex-vivo-Gentherapie mit Nervenwachstumsfaktoren bei der Alzheimer-Krankheit
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Obwohl die genaue Pathogenese von AD unbekannt ist, begleiten bestimmte pathologische Merkmale die Krankheit. Zu diesen pathologischen Merkmalen gehören die abnormale Ansammlung von extrazellulärem Amyloid, die Bildung intraneuronaler neurofibrillärer Knäuel, Synapsenverlust und Zelldegeneration. Zelldegeneration kommt in mehreren neuronalen Populationen im Zentralnervensystem vor. Unter den Neuronenpopulationen, die bei AD degenerieren, ist der Verlust basaler cholinerger Neuronen im Vorderhirn besonders schwerwiegend. Der Verlust cholinerger Neuronen bei AD korreliert am besten mit der Schwere der Demenz, der Dichte der Amyloid-Plaques im Gehirn und der Menge an Synapsen. Bisher konzentrieren sich die einzigen von der FDA zugelassenen Therapien für die Alzheimer-Krankheit auf die Verbesserung der Funktion degenerierender cholinerger Neuronen.
Der vorliegende Versuch wird über die Kompensation der cholinergen neuronalen Degeneration hinausgehen und versuchen, 1) cholinerge Neuronen vor Degeneration zu schützen und 2) die Funktion der verbleibenden cholinergen Neuronen durch direkte Erhöhung der Cholinacetyltransferase (ChAT)-Funktion in Neuronen zu verbessern. Diese beiden therapeutischen Interventionen werden durch die Abgabe von menschlichem NGF an das Gehirn bewirkt.
Es wurde gezeigt, dass NGF sowohl läsionsbedingte als auch spontane, altersbedingte Degeneration cholinerger Basalneuronen des Vorderhirns verhindert. Darüber hinaus kehrten NGF-Infusionen sowohl den durch Läsionen verursachten Gedächtnisverlust als auch den spontanen, altersbedingten Gedächtnisverlust bei Nagetieren um. Basierend auf diesen Erkenntnissen bietet die NGF-Verabreichung ein erhebliches Potenzial als neuroprotektive Strategie bei der Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, dass Transplantate primärer Fibroblasten, die zur Expression des menschlichen Nervenwachstumsfaktors transduziert wurden, die NGF-in-vivo-Genexpression im Zentralnervensystem von Nagetieren für mindestens achtzehn Monate aufrechterhalten. Darüber hinaus halten diese Transplantate die NGF-Messenger-RNA-Produktion in vivo für mindestens 14 Monate aufrecht. In Primatensystemen konnte gezeigt werden, dass eine Ex-vivo-NGF-Gentherapie die NGF-Proteinproduktion im Gehirn im Rhesus-Geld für mindestens ein Jahr aufrechterhält.
Somit deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass die Ex-vivo-NGF-Gentherapie ein wirksames Mittel ist, um den Verlust basaler cholinerger Neuronen im Vorderhirn zu verhindern und die cholinerge Funktion im Primatengehirn zu steigern. Bei Tieren ist dieses Verfahren sicher und gut verträglich. Auf der Grundlage dieser Daten wurden klinische Studien zur Ex-vivo-NGF-Gentherapie bei der Alzheimer-Krankheit begonnen.
Hierbei handelt es sich um eine 18-monatige, offene, prospektive klinische Phase-I-Studie zur Ex-vivo-Gentherapie bei der Alzheimer-Krankheit bei 8 Patienten mit einer leichten kognitiven Beeinträchtigung. Die Patienten werden auf die Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit mit leichtem Schweregrad untersucht. Nach Einholung der Einverständniserklärung werden drei Hautbiopsien entnommen, um Kulturen primärer, autologer Fibroblasten zu erzeugen. Diese Zellen werden kultiviert und dann genetisch verändert, um das Molekül des menschlichen Nervenwachstumsfaktors (NGF) zu produzieren und abzusondern. Wenn die Fibroblasten auf der Grundlage der NGF-Produktionsraten und standardmäßiger Zellkultur-Sterilitätstests als akzeptabel erachtet werden, erhalten die Patienten intrazerebrale Injektionen ihrer eigenen primären Fibroblasten in den Bereich der basalen cholinergen Neuronen des Vorderhirns im Gehirn, wo Neuronen aufgrund der Alzheimer-Krankheit eine Atrophie erleiden Krankheit.
Studientyp
Einschreibung
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
California
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La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92037
- University of California, San Diego, ADRC
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- Der Neurologe bestätigte die Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit
- Frühstadium der Alzheimer-Krankheit (im Allgemeinen innerhalb von drei Jahren nach Ausbruch)
- Normale Sprechfähigkeit und normale Fähigkeit zu verstehen
- Fähigkeit, die potenziellen Risiken einer Teilnahme an dieser Studie zu verstehen
- Bereit, die Gegend von San Diego zu besuchen und im ersten Jahr für viele Besuche zur Verfügung zu stehen
- Bereit, die Einnahme der Medikamente Cognex, Aricept, Exelon oder Reminyl in den ersten 18 Monaten der Studie einzustellen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Mark Tuszynski, MD, PhD, University of California, San Diego
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Smith DE, Roberts J, Gage FH, Tuszynski MH. Age-associated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Sep 14;96(19):10893-8. doi: 10.1073/pnas.96.19.10893. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A 1999 Dec 7;96(25):14668.
- Conner JM, Darracq MA, Roberts J, Tuszynski MH. Nontropic actions of neurotrophins: subcortical nerve growth factor gene delivery reverses age-related degeneration of primate cortical cholinergic innervation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Feb 13;98(4):1941-6. doi: 10.1073/pnas.98.4.1941.
- Tuszynski MH, Thal L, Pay M, Salmon DP, U HS, Bakay R, Patel P, Blesch A, Vahlsing HL, Ho G, Tong G, Potkin SG, Fallon J, Hansen L, Mufson EJ, Kordower JH, Gall C, Conner J. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nat Med. 2005 May;11(5):551-5. doi: 10.1038/nm1239. Epub 2005 Apr 24.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- IA0029
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