Genterapi for Alzheimers sykdom klinisk forsøk

Selv om den nøyaktige patogenesen til AD er ukjent, følger visse patologiske trekk sykdommen. Disse patologiske egenskapene inkluderer unormal akkumulering av ekstracellulær amyloid, dannelse av intranevronale nevrofibrillære floker, synapsetap og cellulær degenerasjon. Cellulær degenerasjon forekommer i flere nevronale populasjoner i sentralnervesystemet. Blant nevronpopulasjonene som degenererer i AD, er tap av basale kolinerge nevroner fra forhjerne spesielt alvorlig. Tap av kolinerge nevroner i AD korrelerer best med alvorlighetsgraden av demens, tettheten av amyloide plakk i hjernen og mengden synapse. Til dags dato fokuserer de eneste FDA-godkjente terapiene for Alzheimers sykdom på å øke funksjonen til degenererende kolinerge nevroner.

Denne prøven vil gå utover å kompensere for kolinerg nevronal degenerasjon ved å forsøke å 1) beskytte kolinerge nevroner fra degenerasjon, og 2) forsterke funksjonen til gjenværende kolinerge nevroner ved direkte å heve kolinacetyltransferase (ChAT) funksjon i nevroner. Disse to terapeutiske intervensjonene vil bli frembrakt ved levering av human NGF til hjernen.

NGF har vist seg å forhindre både lesjonsindusert og spontan, aldersrelatert degenerasjon av basale kolinerge nevroner i forhjerne. Videre reverserte NGF-infusjoner både lesjonsindusert hukommelsestap og spontant aldersrelatert hukommelsestap hos gnagere. Basert på disse funnene tilbyr NGF-administrasjon betydelig potensial som en nevrobeskyttende strategi ved Alzheimers sykdom.

Grafts av primære fibroblaster transdusert for å uttrykke human nervevekstfaktor har vist seg å opprettholde NGF in vivo-genekspresjon i minst atten måneder i gnagerens sentralnervesystem. I tillegg opprettholder disse transplantatene NGF-budbringer-RNA-produksjon i minst 14 måneder in vivo. I primatsystemer har ex vivo NGF-genterapi vist seg å opprettholde NGF-proteinproduksjon i hjernen i rhesuspengene i minst ett år.

De tilgjengelige dataene antyder således at ex vivo NGF-genterapi er et effektivt middel for å forhindre tap av basale kolinerge nevroner i forhjerne og for å øke kolinerg funksjon i primathjernen. Hos dyr er denne prosedyren trygg og godt tolerert. Basert på disse dataene har kliniske studier av ex vivo NGF-genterapi ved Alzheimers sykdom begynt.

Dette er en 18 måneders åpen, prospektiv fase I klinisk studie av Ex Vivo genterapi for Alzheimers sykdom hos 8 pasienter med en mild grad av kognitiv svikt. Pasienter vil bli screenet for diagnosen Sannsynlig Alzheimers sykdom av mild alvorlighetsgrad. Etter å ha innhentet informert samtykke, vil tre hudbiopsier bli innhentet for å generere kulturer av primære, autologe fibroblaster. Disse cellene vil bli dyrket, og deretter genetisk modifisert for å produsere og utskille molekylet human nerve growth factor (NGF). Hvis fibroblaster anses som akseptable basert på NGF-produksjonshastigheter og standard cellekultursterilitetstester, vil pasienter få intracerebrale injeksjoner av sine egne primære fibroblaster i regionen av basale forhjernens kolinerge nevroner i hjernen, der nevronene gjennomgår atrofi som følge av Alzheimers. sykdom.