Gentherapie voor de klinische proef van de ziekte van Alzheimer

Hoewel de precieze pathogenese van AD onbekend is, vergezellen bepaalde pathologische kenmerken de ziekte. Deze pathologische kenmerken omvatten de abnormale accumulatie van extracellulair amyloïde, de vorming van intraneuronale neurofibrillaire knopen, synapsverlies en cellulaire degeneratie. Cellulaire degeneratie komt voor in verschillende neuronale populaties in het centrale zenuwstelsel. Onder de neuronale populaties die degenereren bij AD, is het verlies van cholinerge neuronen in de basale voorhersenen bijzonder ernstig. Verlies van cholinerge neuronen bij AD correleert het beste met de ernst van dementie, de dichtheid van amyloïde plaques in de hersenen en de hoeveelheid synaps. Tot op heden richten de enige door de FDA goedgekeurde therapieën voor de ziekte van Alzheimer zich op het versterken van de functie van degenererende cholinerge neuronen.

De huidige proef gaat verder dan het compenseren van cholinerge neuronale degeneratie door te proberen 1) cholinerge neuronen te beschermen tegen degeneratie, en 2) de functie van resterende cholinerge neuronen te vergroten door de choline-acetyltransferase (ChAT) -functie in neuronen direct te verhogen. Deze twee therapeutische interventies zullen worden bewerkstelligd door de afgifte van menselijk NGF aan de hersenen.

Van NGF is aangetoond dat het zowel laesie-geïnduceerde als spontane, leeftijdsgebonden degeneratie van cholinerge neuronen in de basale voorhersenen voorkomt. Verder keerden NGF-infusies zowel laesie-geïnduceerd geheugenverlies als spontaan, leeftijdsgebonden geheugenverlies bij knaagdieren om. Op basis van deze bevindingen biedt NGF-toediening een aanzienlijk potentieel als een neuroprotectieve strategie bij de ziekte van Alzheimer.

Van transplantaten van primaire fibroblasten die zijn getransduceerd om menselijke zenuwgroeifactor tot expressie te brengen, is aangetoond dat ze NGF in vivo genexpressie gedurende ten minste achttien maanden in stand houden in het centrale zenuwstelsel van knaagdieren. Bovendien ondersteunen deze transplantaten de productie van NGF-messenger-RNA gedurende ten minste 14 maanden in vivo. In primatensystemen is aangetoond dat ex vivo NGF-gentherapie de NGF-eiwitproductie in de hersenen in het resusgeld gedurende ten minste één jaar ondersteunt.

De beschikbare gegevens suggereren dus dat ex vivo NGF-gentherapie een effectief middel is om verlies van cholinerge neuronen in de basale voorhersenen te voorkomen en om de cholinerge functie in de hersenen van primaten te vergroten. Bij dieren is deze procedure veilig en wordt goed verdragen. Op basis van deze gegevens zijn klinische onderzoeken naar ex vivo NGF-gentherapie bij de ziekte van Alzheimer begonnen.

Dit is een 18 maanden durende, open-label, prospectieve Fase I klinische studie van Ex Vivo Gentherapie voor de ziekte van Alzheimer bij 8 patiënten met een milde mate van cognitieve stoornissen. Patiënten zullen worden gescreend op de diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer van milde ernst. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zullen drie huidbiopten worden verkregen om culturen van primaire, autologe fibroblasten te genereren. Deze cellen worden gekweekt en vervolgens genetisch gemodificeerd om het molecuul van de menselijke zenuwgroeifactor (NGF) te produceren en uit te scheiden. Als fibroblasten aanvaardbaar worden geacht op basis van NGF-productiesnelheden en standaard celcultuursteriliteitstesten, dan zullen patiënten intracerebrale injecties krijgen van hun eigen primaire fibroblasten in het gebied van basale voorhersenen cholinerge neuronen in de hersenen, waar neuronen atrofie ondergaan als gevolg van de ziekte van Alzheimer ziekte.