Terapia genowa w badaniu klinicznym choroby Alzheimera

Chociaż dokładna patogeneza AZS nie jest znana, chorobie towarzyszą pewne cechy patologiczne. Te cechy patologiczne obejmują nieprawidłowe gromadzenie pozakomórkowego amyloidu, tworzenie wewnątrzneuronalnych splątków neurofibrylarnych, utratę synaps i degenerację komórkową. Degeneracja komórkowa występuje w kilku populacjach neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym. Wśród populacji neuronów, które ulegają degeneracji w AD, utrata neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia jest szczególnie dotkliwa. Utrata neuronów cholinergicznych w AD najlepiej koreluje z ciężkością demencji, gęstością blaszek amyloidowych w mózgu i ilością synaps. Do tej pory jedyne zatwierdzone przez FDA terapie choroby Alzheimera skupiają się na zwiększeniu funkcji degenerujących się neuronów cholinergicznych.

Niniejsze badanie wykracza poza kompensację cholinergicznej degeneracji neuronów poprzez próbę 1) ochrony neuronów cholinergicznych przed degeneracją i 2) wzmocnienia funkcji pozostałych neuronów cholinergicznych poprzez bezpośrednie podniesienie funkcji acetylotransferazy choliny (ChAT) w neuronach. Te dwie interwencje terapeutyczne będą realizowane przez dostarczenie ludzkiego NGF do mózgu.

Wykazano, że NGF zapobiega zarówno wywołanej uszkodzeniem, jak i spontanicznej, związanej z wiekiem degeneracji neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia. Co więcej, infuzje NGF odwracały zarówno utratę pamięci spowodowaną uszkodzeniem, jak i spontaniczną, związaną z wiekiem utratę pamięci u gryzoni. W oparciu o te odkrycia podawanie NGF oferuje znaczny potencjał jako strategia neuroprotekcyjna w chorobie Alzheimera.

Wykazano, że przeszczepy pierwotnych fibroblastów transdukowanych w celu ekspresji ludzkiego czynnika wzrostu nerwów podtrzymują ekspresję genu NGF in vivo przez co najmniej osiemnaście miesięcy w ośrodkowym układzie nerwowym gryzoni. Ponadto te przeszczepy podtrzymują produkcję informacyjnego RNA NGF przez co najmniej 14 miesięcy in vivo. W systemach naczelnych wykazano, że terapia genowa NGF ex vivo podtrzymuje produkcję białka NGF w mózgu przez co najmniej rok.

Zatem dostępne dane sugerują, że terapia genowa ex vivo NGF jest skutecznym sposobem zapobiegania utracie neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia i zwiększania funkcji cholinergicznej w mózgu naczelnych. U zwierząt procedura ta jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Na podstawie tych danych rozpoczęto badania kliniczne nad terapią genową ex vivo NGF w chorobie Alzheimera.

Jest to 18-miesięczne, otwarte, prospektywne badanie kliniczne fazy I nad terapią genową Ex Vivo w chorobie Alzheimera u 8 pacjentów z łagodnym stopniem upośledzenia funkcji poznawczych. Pacjenci będą badani przesiewowo pod kątem prawdopodobnej choroby Alzheimera o łagodnym nasileniu. Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną wykonane trzy biopsje skóry w celu wytworzenia hodowli pierwotnych, autologicznych fibroblastów. Komórki te będą hodowane, a następnie genetycznie modyfikowane w celu wytworzenia i wydzielania cząsteczki ludzkiego czynnika wzrostu nerwów (NGF). Jeśli fibroblasty zostaną uznane za dopuszczalne na podstawie tempa produkcji NGF i standardowych testów sterylności hodowli komórkowej, pacjenci otrzymają śródmózgowe wstrzyknięcia własnych pierwotnych fibroblastów w obszar neuronów cholinergicznych podstawy przodomózgowia w mózgu, gdzie neurony przechodzą atrofię w wyniku choroby Alzheimera choroba.