Генная терапия для клинических испытаний болезни Альцгеймера

Хотя точный патогенез БА неизвестен, болезни сопутствуют определенные патологические признаки. Эти патологические признаки включают аномальное накопление внеклеточного амилоида, образование внутринейронных нейрофибриллярных клубков, потерю синапсов и клеточную дегенерацию. Клеточная дегенерация происходит в нескольких популяциях нейронов в центральной нервной системе. Среди популяций нейронов, которые дегенерируют при БА, потеря базальных холинергических нейронов переднего мозга является особенно серьезной. Потеря холинергических нейронов при БА лучше всего коррелирует с тяжестью деменции, плотностью амилоидных бляшек в головном мозге и количеством синапсов. На сегодняшний день единственные одобренные FDA методы лечения болезни Альцгеймера сосредоточены на усилении функции дегенерирующих холинергических нейронов.

Настоящее исследование выходит за рамки компенсации дегенерации холинергических нейронов, пытаясь 1) защитить холинергические нейроны от дегенерации и 2) усилить функцию оставшихся холинергических нейронов путем прямого повышения функции холин-ацетилтрансферазы (ChAT) в нейронах. Эти два терапевтических вмешательства будут вызваны доставкой человеческого NGF в мозг.

Было показано, что NGF предотвращает как вызванную повреждением, так и спонтанную возрастную дегенерацию базальных холинергических нейронов переднего мозга. Кроме того, инфузии NGF обращали вспять как потерю памяти, вызванную поражением, так и спонтанную возрастную потерю памяти у грызунов. Основываясь на этих выводах, введение NGF обладает значительным потенциалом в качестве нейрозащитной стратегии при болезни Альцгеймера.

Было показано, что трансплантаты первичных фибробластов, трансдуцированных для экспрессии человеческого фактора роста нервов, поддерживают экспрессию гена NGF in vivo в течение по крайней мере восемнадцати месяцев в центральной нервной системе грызунов. Кроме того, эти трансплантаты поддерживают продукцию матричной РНК NGF в течение как минимум 14 месяцев in vivo. Было продемонстрировано, что в системах приматов генная терапия ex vivo NGF поддерживает выработку белка NGF в головном мозге у резус-денег в течение по крайней мере одного года.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ex vivo генная терапия NGF является эффективным средством предотвращения потери базальных холинергических нейронов переднего мозга и усиления холинергической функции в мозге приматов. У животных эта процедура безопасна и хорошо переносится. На основании этих данных начаты клинические испытания генной терапии ex vivo NGF при болезни Альцгеймера.

Это 18-месячное открытое проспективное клиническое исследование фазы I генной терапии Ex Vivo для лечения болезни Альцгеймера у 8 пациентов с легкой степенью когнитивных нарушений. Пациенты будут обследованы на наличие вероятной болезни Альцгеймера легкой степени тяжести. После получения информированного согласия будут получены три биопсии кожи для получения культур первичных аутологичных фибробластов. Эти клетки будут культивироваться, а затем подвергаться генетической модификации для производства и секреции молекулы фактора роста нервов человека (NGF). Если фибробласты будут сочтены приемлемыми на основании скорости образования NGF и стандартных тестов на стерильность клеточных культур, то пациенты будут получать внутримозговые инъекции собственных первичных фибробластов в область базальных холинергических нейронов переднего мозга в головном мозге, где нейроны подвергаются атрофии в результате болезни Альцгеймера. болезнь.