알츠하이머병 유전자 치료 임상시험

AD의 정확한 병인은 알려져 있지 않지만 특정 병리학적 특징이 질병에 수반됩니다. 이러한 병리학적 특징에는 세포외 아밀로이드의 비정상적 축적, 신경내 신경원섬유 엉킴의 형성, 시냅스 손실 및 세포 변성이 포함됩니다. 세포 변성은 중추 신경계의 여러 신경 세포 집단에서 발생합니다. 알츠하이머병에서 퇴화하는 뉴런 집단 중에서 기저 전뇌 콜린성 뉴런의 손실이 특히 심각합니다. AD에서 콜린성 뉴런의 손실은 치매의 중증도, 뇌의 아밀로이드 플라크 밀도 및 시냅스 양과 가장 관련이 있습니다. 현재까지 알츠하이머병에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 치료법은 퇴행성 콜린성 뉴런의 기능을 강화하는 데 중점을 두고 있습니다.

현재 시도는 1) 콜린성 뉴런을 변성으로부터 보호하고 2) 뉴런에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제(ChAT) 기능을 직접적으로 상승시켜 나머지 콜린성 뉴런의 기능을 강화함으로써 콜린성 신경 변성을 보상하는 것 이상으로 나아갈 것입니다. 이 두 가지 치료 개입은 인간 NGF를 뇌로 전달함으로써 이루어질 것입니다.

NGF는 기저 전뇌 콜린성 신경세포의 병변 유발 및 자발적, 연령 관련 퇴행 모두를 예방하는 것으로 나타났습니다. 또한, NGF 주입은 설치류에서 병변 유발 기억 상실과 자발적인 노화 관련 기억 상실을 역전시켰습니다. 이러한 발견에 기초하여, NGF 투여는 알츠하이머병에서 신경보호 전략으로서 상당한 잠재력을 제공합니다.

인간 신경 성장 인자를 발현하도록 형질도입된 1차 섬유아세포의 이식편은 설치류 중추 신경계에서 적어도 18개월 동안 생체 내 NGF 유전자 발현을 유지하는 것으로 나타났습니다. 또한, 이러한 이식편은 생체 내에서 최소 14개월 동안 NGF 메신저 RNA 생산을 유지합니다. 영장류 시스템에서 체외 NGF 유전자 요법은 적어도 1년 동안 레서스 머니의 뇌에서 NGF 단백질 생산을 유지하는 것으로 입증되었습니다.

따라서 이용 가능한 데이터는 체외 NGF 유전자 치료가 기저 전뇌 콜린성 뉴런의 손실을 방지하고 영장류 뇌에서 콜린성 기능을 증가시키는 효과적인 수단임을 시사합니다. 동물에서 이 절차는 안전하고 내약성이 우수합니다. 이러한 데이터를 바탕으로 알츠하이머병에 대한 생체 외 NGF 유전자 요법의 임상 시험이 시작되었습니다.

이것은 경도 인지 장애가 있는 8명의 환자를 대상으로 한 알츠하이머병에 대한 Ex Vivo Gene Therapy의 18개월, 오픈 라벨, 전향적 1상 임상 시험입니다. 환자는 경미한 정도의 알츠하이머병 가능성이 있는지 진단하기 위해 선별 검사를 받게 됩니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후, 1차 자가 조직 섬유아세포의 배양을 생성하기 위해 세 가지 피부 생검을 받게 됩니다. 이 세포들은 배양된 후 유전적으로 변형되어 인간 신경 성장 인자(NGF) 분자를 생산하고 분비합니다. 섬유아세포가 NGF 생산율과 표준 세포 배양 불임 시험에 근거하여 허용되는 것으로 판단되면, 환자는 알츠하이머병으로 인해 뉴런이 위축되고 있는 뇌의 기저 전뇌 콜린성 뉴런 영역에 자신의 1차 섬유아세포를 뇌내 주사하게 됩니다. 질병.