Thérapie génique pour l'essai clinique de la maladie d'Alzheimer

Bien que la pathogenèse précise de la MA soit inconnue, certaines caractéristiques pathologiques accompagnent la maladie. Ces caractéristiques pathologiques comprennent l'accumulation anormale d'amyloïde extracellulaire, la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux, la perte de synapse et la dégénérescence cellulaire. La dégénérescence cellulaire se produit dans plusieurs populations neuronales du système nerveux central. Parmi les populations neuronales qui dégénèrent dans la MA, la perte de neurones cholinergiques du prosencéphale basal est particulièrement sévère. La perte de neurones cholinergiques dans la MA est mieux corrélée à la sévérité de la démence, à la densité des plaques amyloïdes dans le cerveau et à la quantité de synapses. À ce jour, les seules thérapies approuvées par la FDA pour la maladie d'Alzheimer se concentrent sur l'augmentation de la fonction des neurones cholinergiques en dégénérescence.

Le présent essai ira au-delà de la compensation de la dégénérescence neuronale cholinergique en tentant de 1) protéger les neurones cholinergiques de la dégénérescence et 2) augmenter la fonction des neurones cholinergiques restants en élevant directement la fonction de la choline acétyltransférase (ChAT) dans les neurones. Ces deux interventions thérapeutiques seront provoquées par la délivrance de NGF humain au cerveau.

Il a été démontré que le NGF prévient à la fois la dégénérescence induite par les lésions et la dégénérescence spontanée liée à l'âge des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal. En outre, les perfusions de NGF ont inversé à la fois la perte de mémoire induite par les lésions et la perte de mémoire spontanée liée à l'âge chez les rongeurs. Sur la base de ces découvertes, l'administration de NGF offre un potentiel significatif en tant que stratégie neuroprotectrice dans la maladie d'Alzheimer.

Il a été démontré que des greffes de fibroblastes primaires transduits pour exprimer le facteur de croissance nerveuse humain maintiennent l'expression du gène NGF in vivo pendant au moins dix-huit mois dans le système nerveux central du rongeur. De plus, ces greffons maintiennent la production d'ARN messager du NGF pendant au moins 14 mois in vivo. Dans les systèmes de primates, il a été démontré que la thérapie génique NGF ex vivo soutient la production de protéines NGF dans le cerveau dans l'argent rhésus pendant au moins un an.

Ainsi, les données disponibles suggèrent que la thérapie génique ex vivo au NGF est un moyen efficace de prévenir la perte des neurones cholinergiques du prosencéphale basal et d'augmenter la fonction cholinergique dans le cerveau du primate. Chez les animaux, cette procédure est sûre et bien tolérée. Sur la base de ces données, des essais cliniques de thérapie génique ex vivo NGF dans la maladie d'Alzheimer ont commencé.

Il s'agit d'un essai clinique prospectif de phase I ouvert de 18 mois sur la thérapie génique ex vivo pour la maladie d'Alzheimer chez 8 patients présentant un léger degré de déficience cognitive. Les patients seront dépistés pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer probable de gravité légère. Après avoir obtenu le consentement éclairé, trois biopsies cutanées seront obtenues pour générer des cultures de fibroblastes primaires autologues. Ces cellules seront cultivées, puis génétiquement modifiées pour produire et sécréter la molécule du facteur de croissance des nerfs humains (NGF). Si les fibroblastes sont jugés acceptables sur la base des taux de production de NGF et des tests de stérilité de culture cellulaire standard, les patients recevront des injections intracérébrales de leurs propres fibroblastes primaires dans la région des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal dans le cerveau, où les neurones subissent une atrophie à la suite de la maladie d'Alzheimer. maladie.