Terapia Gênica para Ensaio Clínico da Doença de Alzheimer

Embora a patogênese precisa da DA seja desconhecida, certas características patológicas acompanham a doença. Essas características patológicas incluem o acúmulo anormal de amiloide extracelular, a formação de emaranhados neurofibrilares intraneuronais, perda de sinapse e degeneração celular. A degeneração celular ocorre em várias populações neuronais no sistema nervoso central. Entre as populações neuronais que degeneram na DA, a perda de neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal é particularmente grave. A perda de neurônios colinérgicos na DA se correlaciona melhor com a gravidade da demência, a densidade das placas amiloides no cérebro e a quantidade de sinapses. Até o momento, as únicas terapias aprovadas pela FDA para a doença de Alzheimer concentram-se no aumento da função dos neurônios colinérgicos em degeneração.

O presente estudo irá além da compensação da degeneração neuronal colinérgica, tentando 1) proteger os neurônios colinérgicos da degeneração e 2) aumentar a função dos neurônios colinérgicos remanescentes elevando diretamente a função da colina acetiltransferase (ChAT) nos neurônios. Estas duas intervenções terapêuticas serão provocadas pela entrega de NGF humano ao cérebro.

Demonstrou-se que o NGF previne a degeneração induzida por lesão e espontânea relacionada à idade dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal. Além disso, as infusões de NGF reverteram tanto a perda de memória induzida por lesão quanto a perda de memória espontânea relacionada à idade em roedores. Com base nessas descobertas, a administração de NGF oferece um potencial significativo como estratégia neuroprotetora na doença de Alzheimer.

Foi demonstrado que enxertos de fibroblastos primários transduzidos para expressar o fator de crescimento do nervo humano sustentam a expressão do gene NGF in vivo por pelo menos dezoito meses no sistema nervoso central de roedores. Além disso, esses enxertos sustentam a produção de RNA mensageiro de NGF por pelo menos 14 meses in vivo. Em sistemas de primatas, a terapia genética de NGF ex vivo demonstrou sustentar a produção de proteína NGF no cérebro de rhesus money por pelo menos um ano.

Assim, os dados disponíveis sugerem que a terapia génica de NGF ex vivo é um meio eficaz de prevenir a perda de neurónios colinérgicos do prosencéfalo basal e de aumentar a função colinérgica no cérebro de primata. Em animais, este procedimento é seguro e bem tolerado. Com base nestes dados, começaram os ensaios clínicos de terapia genética ex vivo de NGF na doença de Alzheimer.

Este é um ensaio clínico prospectivo de Fase I, aberto, de 18 meses, da Terapia Gênica Ex Vivo para a doença de Alzheimer em 8 pacientes com um grau leve de comprometimento cognitivo. Os pacientes serão triados para o diagnóstico de Doença de Alzheimer Provável de gravidade leve. Após obter o consentimento informado, três biópsias de pele serão obtidas para gerar culturas de fibroblastos autólogos primários. Essas células serão cultivadas e depois geneticamente modificadas para produzir e secretar a molécula do fator de crescimento do nervo humano (NGF). Se os fibroblastos forem considerados aceitáveis ​​com base nas taxas de produção de NGF e nos testes de esterilidade da cultura celular padrão, os pacientes receberão injeções intracerebrais de seus próprios fibroblastos primários na região dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal no cérebro, onde os neurônios estão sofrendo atrofia como resultado da doença de Alzheimer doença.