Geeniterapia Alzheimerin taudin kliiniseen kokeeseen

Vaikka AD:n tarkkaa patogeneesiä ei tunneta, sairauteen liittyy tiettyjä patologisia piirteitä. Näitä patologisia piirteitä ovat solunulkoisen amyloidin epänormaali kerääntyminen, intraneuronaalisten neurofibrillien vyyhtymien muodostuminen, synapsien häviäminen ja solujen rappeutuminen. Solujen rappeutumista esiintyy useissa keskushermoston hermosolupopulaatioissa. AD:ssa rappeutuvien neuronipopulaatioiden joukossa etuaivojen kolinergisten tyvihermosolujen menetys on erityisen vakavaa. Kolinergisten neuronien menetys AD:ssa korreloi parhaiten dementian vaikeusasteen, amyloidiplakkien tiheyden ja synapsin määrän kanssa. Tähän mennessä ainoat FDA:n hyväksymät Alzheimerin taudin hoidot keskittyvät rappeutuvien kolinergisten hermosolujen toiminnan lisäämiseen.

Tämä tutkimus menee pidemmälle kuin kolinergisen hermosolujen rappeuman kompensoiminen yrittämällä 1) suojella kolinergisiä hermosoluja rappeutumiselta ja 2) lisätä jäljellä olevien kolinergisten hermosolujen toimintaa nostamalla suoraan koliiniasetyylitransferaasin (ChAT) toimintaa hermosoluissa. Nämä kaksi terapeuttista interventiota saadaan aikaan kuljettamalla ihmisen NGF:ää aivoihin.

NGF:n on osoitettu estävän sekä leesion aiheuttamaa että spontaania, ikääntymiseen liittyvää etuaivojen kolinergisten tyvihermosolujen rappeutumista. Lisäksi NGF-infuusiot kumosivat sekä leesion aiheuttaman muistin menetyksen että spontaanin, ikääntymiseen liittyvän muistin menetyksen jyrsijöillä. Näihin havaintoihin perustuen NGF:n antaminen tarjoaa merkittävää potentiaalia neuroprotektiivisena strategiana Alzheimerin taudissa.

Ihmisen hermokasvutekijän ilmentämiseksi transdusoitujen primääristen fibroblastien siirteiden on osoitettu ylläpitävän NGF:n in vivo -geenin ilmentymistä vähintään kahdeksantoista kuukauden ajan jyrsijän keskushermostossa. Lisäksi nämä siirteet ylläpitävät NGF-lähetti-RNA:n tuotantoa vähintään 14 kuukauden ajan in vivo. Kädellissysteemeissä ex vivo NGF-geeniterapian on osoitettu ylläpitävän NGF-proteiinin tuotantoa aivoissa reesusrahassa vähintään yhden vuoden ajan.

Siten saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että ex vivo NGF-geeniterapia on tehokas keino estää etuaivojen kolinergisten neuronien katoaminen ja lisätä kolinergistä toimintaa kädellisten aivoissa. Eläimillä tämä toimenpide on turvallinen ja hyvin siedetty. Näiden tietojen perusteella on aloitettu kliiniset tutkimukset ex vivo NGF-geeniterapiasta Alzheimerin taudissa.

Tämä on 18 kuukauden avoin, prospektiivinen vaiheen I kliininen tutkimus Alzheimerin taudin Ex vivo -geeniterapiasta kahdeksalla potilaalla, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta. Potilaat seulotaan lievän vaikeusasteisen todennäköisen Alzheimerin taudin diagnoosin varalta. Tietoisen suostumuksen saamisen jälkeen otetaan kolme ihobiopsiaa primääristen, autologisten fibroblastien viljelmien tuottamiseksi. Näitä soluja viljellään ja sitten muunnellaan geneettisesti ihmisen hermokasvutekijän (NGF) molekyylin tuottamiseksi ja erittämiseksi. Jos fibroblastit katsotaan hyväksyttäviksi NGF:n tuotantonopeuksien ja tavanomaisten soluviljelmien steriiliystestien perusteella, potilaat saavat aivojensisäisiä injektioita omia primäärisiä fibroblastejaan aivojen tyvi-etuaivojen kolinergisten neuronien alueelle, jossa neuronit surkastuvat Alzheimerin taudin seurauksena. sairaus.