慢性B型肝炎を治療するためのラミブジンとアデフォビル
慢性 B 型肝炎の治療のためのラミブジンとアデフォビル ジピボキシルの併用
この研究では、慢性B型肝炎感染を治療するためのラミブジンとアデフォビルの安全性と有効性を、アデフォビル単独と比較して評価します。 食品医薬品局は B 型肝炎の治療にラミブジンを承認しました。しかし、この薬はすべての患者に効果があるわけではなく、最初に効いた患者の多くが 1 ～ 3 年後に耐性を獲得します。 アデフォビルは、B 型肝炎ウイルス (HBV) の複製を阻害する実験薬です。 単独で使用されるアデフォビルは、ウイルスの持続的な抑制と肝疾患の改善を提供するのに十分な場合があります. しかし、2つの抗ウイルス剤を組み合わせることは、エイズの治療に採用されている戦略と同様に、1つを単独で使用するよりも優れている可能性があります. この研究では、B 型慢性肝炎の治療において、ラミブジンとアデフォビルの併用がアデフォビル単独よりも優れているかどうかをテストします。
HBVに少なくとも6か月間感染している18歳以上の患者は、この研究の対象となる可能性があります。 候補者は、過去6か月間またはアデフォビルによる以前の治療でラミブジン治療を受けていない可能性があり、肝炎に対して他の抗ウイルス治療を受けてはなりません。 彼らはHBV感染を確認するために血液検査を受けます。
参加者は、医学的評価のために 2 ～ 3 日間、NIH 臨床センターに入院します。 評価の 1 ～ 2 週間後、患者は無作為に割り付けられ、ラミブジンとアデフォビル、またはアデフォビル単独の服用を開始します。 治療は少なくとも 12 か月間継続されます。 フォローアップのクリニックへの通院は、最初の 1 か月間は毎週、その後の治療期間は 4 ～ 8 週間ごとにスケジュールされます。 患者は1年の終わりに評価されます。 治療で改善しなかった患者は治療を中止し、4 週間に 1 回、さらに 6 か月間クリニックで評価を受けます。 肝障害の改善を示した患者は、ラミブジンとアデフォビルまたはアデフォビルのみをさらに 4 年間服用し続けることができます。 進捗が評価されます。 検査結果が継続的な改善を示さない場合、または B 型肝炎抗原が陰性の場合、治療は中止されます。
5 年間治療を継続する患者は、4 年目に再入院し、その時点での治療効果を評価するための別の医学的評価を受けます。 5 年後、すべての患者は で治療を中止し、少なくとも 6 か月間は定期的にクリニックに通院します。
調査の概要
詳細な説明
目的: 最大 80 人の慢性 B 型肝炎患者を最大 5 年間対象として、ラミブジンとアデフォビル ジピボキシルの併用とアデフォビル単独の安全性、抗ウイルス活性、および臨床的利点を評価すること。
背景: アデフォビル ジピボキシルとラミブジンは経口抗ウイルス剤であり、in vitro および in vivo で HBV に対して強力な活性があることが示されています。 どちらの薬剤も HIV 感染患者に広く使用されており、最近では対照試験で慢性 B 型肝炎患者の単剤療法として使用されています。ラミブジンは現在 B 型肝炎の治療薬として承認されており、長期継続治療も同様です。 ラミブジン単剤療法はウイルスレベルと肝臓組織学の一時的な改善を誘導しますが、ウイルス耐性は、チロシン-メチオニン-アスパラギン酸-アスパラギン酸 (YMDD) の変異に関連する高レベルの血清中の HBV DNA の再出現を伴う大部分の患者で発生します。 HBVポリメラーゼ遺伝子のモチーフと肝炎の悪化。 対照的に、アデフォビル単剤療法は、最大 2 年間投与されたとしても、ウイルス耐性の発生と関連することが示されていません。 アデフォビルを 1 年間単独で投与すると、約 50% の患者で B 型肝炎の組織像が改善されます。 現在、アデフォビルの長期的な有効性は示されていません。
プロトコル：血清ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベル、血清中のHBV DNA（定量的PCRにより1 mlあたり100万コピー以上）、および肝生検で活動性肝疾患が上昇した最大80人の慢性B型肝炎患者が登録され、ラミブジン (1 日 100 mg) とアデフォビル ジピボキシル (1 日 10 mg) の組み合わせ、またはアデフォビル単独 (1 日 10 mg)。 患者は、無作為化のために20人の患者からなる4つのグループの1つに層別化されます。ネガティブ。 患者は治療中、有害事象、肝疾患の臨床症状および徴候、生化学的および血液学的パラメーター、ならびに 2 ～ 4 週間間隔での HBV 血清学について注意深く監視されます。 治療の主要なエンドポイントは、維持された複合反応（ウイルス学的、生化学的、および組織学的反応の組み合わせ）であり、エンドポイントの主要なタイミングは1年と4年です。 副次評価項目には、HBeAg の喪失、個々のタイプの維持された応答 (ウイルス学的、生化学的および組織学的)、ラミブジン耐性の発生、および 1 年目と 4 年目の症状スコアと QOL 評価の改善が含まれます。
結論：この研究では、B型肝炎の抑制およびラミブジン単独による長期治療中に生じるラミブジン耐性変異体の予防における、ラミブジンとアデフォビル ジピボキシルの組み合わせの効果を、アデフォビル単独と比較して評価します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
年齢は18歳以上、男女問わず
-少なくとも6か月間の既知の血清HBsAg陽性
血清中の検出可能な HBV-DNA は、定量的 PCR (Roche Cobas Assay) で検出されるように、1 ml あたり 100 万コピーを超えます
-血清ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）またはAST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）レベルが、入国前の6か月間に少なくとも1か月間隔で行われた2つの測定に基づく正常の上限を超えている
-慢性肝炎と一致する2年以内の肝生検および組織学活動指数スコア（HAI）が6以上（可能な合計スコア22のうち）および「Ishak」線維症スコアが少なくとも1（可能な合計のうち） 6のスコア）。 ラミブジン耐性のある患者の場合、肝生検はラミブジンのオンまたはオフのいずれかで実施できます。
書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
-アデフォビルまたはテノフォビルによる以前または現在の治療。
血清中の抗 HDV と肝臓中の HDV 抗原の両方の存在によって定義される HDV (D 型肝炎ウイルス) との同時感染
血清中の抗HCVおよびHCV RNAの両方の存在によって定義されるHCV（C型肝炎ウイルス）との同時感染。
血清中の抗HIVの存在によって定義されるHIV（ヒト免疫不全ウイルス）との同時感染。
-2.5 mg% を超える血清ビリルビン、延長された 2 秒を超えるプロトロンビン時間、3.0 gm% 未満の血清アルブミン、または腹水、静脈瘤出血、または肝性脳症の病歴によって定義される非代償性肝疾患。
肝疾患の他の原因の存在（すなわち、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、α-1アンチトリプシン欠乏症）
-臓器移植の歴史、または臓器移植がない場合、毎日5 mgを超えるプレドニゾン（または同等のもの）の使用を必要とする免疫抑制療法。
-うっ血性心不全、腎不全、慢性膵炎、糖尿病を含む肝疾患以外の重大な全身性疾患 研究者の意見では、治療を妨げる可能性があります。
子供を妊娠または父親にすることができる患者における妊娠または避妊を実践できない
既存の骨髄抑制: 白血球 (WBC) が 2,000 細胞/mm(3) 未満、ヘマトクリットが 30% 未満、または血小板が 50,000 細胞/mm(3) 未満。
-臨床的に明らかな膵炎の病歴または血清アミラーゼ値によって示される無症候性膵炎の証拠 正常範囲の上限の2倍および腹部のCTまたは他の画像検査での膵臓の異常
-入国後6か月以内の以前のインターフェロン治療
病歴および身体診察から明らかな感覚神経障害または運動神経障害
-クレアチニンクリアランスが50ml /分未満または血清クレアチニンが1.5mg / dlを超える;クレアチニンクリアランスは、24 時間の尿検体で測定されます。 収集の正確さは、24 時間の尿検体 (15 mg/kg) における適切な総クレアチニン排泄を文書化し、患者の年齢と性別を補正することによって保証されます。
-腎毒性薬（例：アミノグリコシド、アムホテリシンB、バンコマイシン、ホスカルネット、シスプラチン、ペンタミジン、非ステロイド系抗炎症薬）または腎尿細管排泄の競合物質（例：プロベネシド）の同時使用 スクリーニングまたは期待を研究する前の2か月以内被験者が研究の過程でこれらを受け取ること
-ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体に対する過敏症の病歴
-研究者の意見では、研究への参加を妨げる可能性のある活動的なエタノール/薬物乱用/精神医学的問題
発作性疾患の病歴
腎尿細管アシドーシスの病歴
-過去5年以内の悪性腫瘍または悪性腫瘍の治療歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ラミブジンとアデフォビル
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ラミブジン (100 mg/日) およびアデホビル (10 mg/日)
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アクティブコンパレータ：アデフォビル
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アデフォビル（10mg/日）
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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維持された複合応答 (ウイルス学的、生化学的および組織学的応答)。
時間枠：無作為化から196週間
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維持された複合反応は、48 週目と 192 週目でのウイルス学的、生化学的および組織学的反応の組み合わせとして定義されました。
ウイルス学的反応は、HBV DNA レベルが Amplicor アッセイで検出不能にまで低下した場合 (<500 コピー/mL) と定義されました。
生化学的応答は、血清 ALT レベルが正常範囲 (<41 U/L) に減少することとして定義されました。
組織学的応答は、Ishak 線維症スコアの悪化を伴わずに HAI スコアが少なくとも 3 ポイント減少することとして定義されました。
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無作為化から196週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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196週でのHBeAg損失
時間枠：無作為化から196週目
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196週でのB型肝炎表面抗原（HBsAg）の喪失
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無作為化から196週目
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ウイルス学的反応
時間枠：無作為化から196週目
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ウイルス学的反応は、HBV DNA レベルが Amplicor アッセイで検出不能にまで低下した場合 (<500 コピー/mL) と定義されました。
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無作為化から196週目
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生物学的反応
時間枠：無作為化から196週目
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生化学的応答は、血清 ALT レベルが正常範囲 (<41 U/L) に減少することとして定義されました。
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無作為化から196週目
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組織学的反応
時間枠：無作為化から196週目
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組織学的応答は、Ishak 線維症スコアの悪化を伴わずに HAI スコアが少なくとも 3 ポイント減少することとして定義されました。
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無作為化から196週目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Ghany Mark, MD、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, Mohr L, Haussinger D. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 1996 May 30;334(22):1422-7. doi: 10.1056/NEJM199605303342202.
- Malik AH, Lee WM. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next millennium. Ann Intern Med. 2000 May 2;132(9):723-31. doi: 10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00007.
- Hoofnagle JH, di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med. 1997 Jan 30;336(5):347-56. doi: 10.1056/NEJM199701303360507. No abstract available.
- Ghany MG, Feld JJ, Zhao X, Heller T, Doo E, Rotman Y, Nagabhyru P, Koh C, Kleiner DE, Wright EC, Liang TJ, Hoofnagle JH. Randomised clinical trial: the benefit of combination therapy with adefovir and lamivudine for chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012 May;35(9):1027-35. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05059.x. Epub 2012 Mar 26.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 010246
- 01-DK-0246 (その他の識別子：NIHCC)
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