Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Lamivudin und Adefovir zur Behandlung von chronischer Hepatitis B

22. September 2016 aktualisiert von: Marc Ghany, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Kombination von Lamivudin und Adefovir Dipivoxil zur Behandlung von chronischer Hepatitis B

Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin plus Adefovir im Vergleich zu Adefovir allein zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-B-Infektion bewerten. Die Food and Drug Administration hat Lamivudin für die Behandlung von Hepatitis B zugelassen. Das Medikament ist jedoch nicht bei allen Patienten wirksam, und viele derjenigen, bei denen es anfänglich wirkt, entwickeln nach 1 bis 3 Jahren eine Resistenz. Adefovir ist ein experimentelles Medikament, das die Replikation des Hepatitis-B-Virus (HBV) hemmt. Die alleinige Anwendung von Adefovir kann ausreichend sein, um das Virus nachhaltig zu unterdrücken und die Lebererkrankung zu verbessern. Die Kombination zweier antiviraler Mittel kann jedoch der Verwendung eines allein überlegen sein, ähnlich der Strategie, die für die Behandlung von AIDS eingesetzt wird. In dieser Studie wird getestet, ob die Kombination von Lamivudin und Adefovir für die Behandlung der chronischen Hepatitis B besser ist als Adefovir allein.

Patienten ab 18 Jahren, die seit mindestens 6 Monaten mit HBV infiziert sind, können für diese Studie in Frage kommen. Die Kandidaten dürfen in den letzten 6 Monaten keine Behandlung mit Lamivudin oder eine vorherige Behandlung mit Adefovir erhalten haben und dürfen keine anderen antiviralen Behandlungen gegen ihre Hepatitis einnehmen. Sie werden einen Bluttest haben, um die HBV-Infektion zu bestätigen.

Die Teilnehmer werden für eine medizinische Untersuchung für 2 bis 3 Tage in das NIH Clinical Center aufgenommen. Ein bis zwei Wochen nach der Bewertung werden die Patienten randomisiert, um mit der Einnahme von Lamivudin und Adefovir oder Adefovir allein zu beginnen. Die Therapie wird mindestens 12 Monate fortgesetzt. Nachsorgeuntersuchungen in der Klinik werden im ersten Monat wöchentlich und dann alle 4 bis 8 Wochen für den Rest des Behandlungszeitraums angesetzt. Die Patienten werden am Ende des Jahres evaluiert. Patienten, bei denen sich die Behandlung nicht gebessert hat, werden die Behandlung abbrechen und für weitere 6 Monate einmal alle 4 Wochen in der Klinik untersucht. Patienten, die eine Besserung ihrer Leberschädigung zeigen, können Lamivudin und Adefovir oder Adefovir allein für weitere 4 Jahre einnehmen, solange sich ihre Besserung durch das Medikament fortsetzt. Der Fortschritt wird evaluiert. Wenn die Testergebnisse keine anhaltende Besserung zeigen oder negativ auf Hepatitis-B-Antigene sind, wird die Therapie abgebrochen.

Patienten, die die Behandlung über 5 Jahre fortsetzen, werden im 4. Jahr für eine weitere medizinische Untersuchung erneut aufgenommen, um die Auswirkungen der Behandlung zu diesem Zeitpunkt zu beurteilen. Nach Ablauf der 5 Jahre werden alle Patienten die Therapie abbrechen und für mindestens 6 Monate regelmäßige Klinikbesuche erhalten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Ziele: Bewertung der Sicherheit, antiviralen Aktivität und des klinischen Nutzens der Kombination von Lamivudin und Adefovir-Dipivoxil im Vergleich zu Adefovir allein bei bis zu 80 Patienten mit chronischer Hepatitis B über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren.

Hintergrund: Adefovir Dipivoxil und Lamivudin sind orale antivirale Wirkstoffe, von denen gezeigt wurde, dass sie in vitro und in vivo eine starke Aktivität gegen HBV aufweisen. Beide Medikamente wurden ausgiebig bei Patienten mit HIV-Infektion und in jüngerer Zeit in kontrollierten Studien als Monotherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B eingesetzt. Lamivudin ist derzeit als Therapie gegen Hepatitis B zugelassen und wurde sowohl als einjährige Behandlung als auch ausgiebig evaluiert sowie langfristige kontinuierliche Therapie. Während die Lamivudin-Monotherapie eine vorübergehende Verbesserung der Viruswerte und der Leberhistologie induziert, entwickelt sich bei einem großen Teil der Patienten eine Virusresistenz mit erneutem Auftreten von HBV-DNA in hohen Konzentrationen im Serum, verbunden mit Mutationen im Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat (YMDD) Motiv des HBV-Polymerase-Gens und Verschlechterung der Hepatitis. Im Gegensatz dazu wurde nicht gezeigt, dass die Adefovir-Monotherapie mit der Entwicklung einer Virusresistenz verbunden ist, selbst wenn sie über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren verabreicht wird. Bei Gabe als Monotherapie über 1 Jahr führt Adefovir bei etwa 50 % der Patienten zu einer Verbesserung der Histologie der Hepatitis B. Derzeit ist die Langzeitwirksamkeit von Adefovir nicht nachgewiesen.

Protokoll: Bis zu 80 Patienten mit chronischer Hepatitis B, die erhöhte Serum-ALT-Spiegel (Alanin-Aminotransferase), HBV-DNA im Serum (über 1 Million Kopien pro ml durch quantitative PCR) und eine aktive Lebererkrankung bei einer Leberbiopsie aufweisen, werden aufgenommen und mit dem begonnen Kombination aus Lamivudin (100 mg täglich) und Adefovir Dipivoxil (10 mg täglich) oder Adefovir allein (10 mg täglich). Die Patienten werden zur Randomisierung in eine von vier Gruppen von 20 Patienten stratifiziert: (A) Lamivudin-naiv und HBeAg-positiv, (B) Lamivudin-naiv und HBeAg-negativ (C) vorherige Lamivudin-Therapie und HBeAg-positiv und (D) vorherige Lamivudin-Therapie und HBeAg Negativ. Die Patienten werden während der Therapie sorgfältig auf Nebenwirkungen, klinische Symptome und Anzeichen einer Lebererkrankung, biochemische und hämatologische Parameter und HBV-Serologie in 2- bis 4-wöchigen Abständen überwacht. Der primäre Endpunkt der Therapie wird ein anhaltendes kombiniertes Ansprechen (eine Kombination aus virologischem, biochemischem und histologischem Ansprechen) sein, wobei der Hauptzeitpunkt der Endpunkte bei 1 und 4 Jahren liegt. Zu den sekundären Endpunkten gehören der Verlust von HBeAg, die individuellen Arten des anhaltenden Ansprechens (virologisch, biochemisch und histologisch), die Entwicklung einer Lamivudin-Resistenz und die Verbesserung der Symptomwerte und der Bewertung der Lebensqualität nach 1 und 4 Jahren.

Schlussfolgerungen: In dieser Studie werden die Wirkungen der Kombination von Lamivudin und Adefovir-Dipivoxil im Vergleich zu Adefovir allein bei der Unterdrückung von Hepatitis B und der Prävention von Lamivudin-resistenten Mutanten bewertet, die während einer Langzeittherapie mit Lamivudin allein auftreten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

41

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Alter über 18 Jahre, männlich oder weiblich

Bekannte Serum-HBsAg-Positivität seit mindestens 6 Monaten

Nachweisbare HBV-DNA im Serum über 1 Million Kopien pro ml, nachgewiesen durch quantitative PCR (Roche Cobas Assay)

Serum-ALT (Alanin-Aminotransferase) oder AST (Aspartat-Aminotransferase)-Spiegel über der Obergrenze des Normalwerts, basierend auf zwei Bestimmungen, die in den 6 Monaten vor der Einreise im Abstand von mindestens einem Monat durchgeführt wurden

Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren im Einklang mit einer chronischen Hepatitis und mit einem Histology Activity Index Score (HAI) von 6 oder mehr (von einer möglichen Gesamtpunktzahl von 22) und einem "Ishak"-Fibrose-Score von mindestens 1 (von einer möglichen Gesamtpunktzahl). Punktzahl 6). Bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz kann die Leberbiopsie entweder mit oder ohne Lamivudin durchgeführt werden.

Schriftliche Einverständniserklärung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Frühere oder aktuelle Behandlung mit Adefovir oder Tenofovir.

Co-Infektion mit HDV (Hepatitis-D-Virus), definiert durch das Vorhandensein von sowohl Anti-HDV im Serum als auch HDV-Antigen in der Leber

Co-Infektion mit HCV (Hepatitis-C-Virus), definiert durch das Vorhandensein von Anti-HCV- und HCV-RNA im Serum.

Co-Infektion mit HIV (Humanes Immunschwächevirus), definiert durch das Vorhandensein von Anti-HIV im Serum.

Dekompensierte Lebererkrankung, definiert durch Serum-Bilirubin von mehr als 2,5 mg%, verlängerte Prothrombinzeit von mehr als 2 Sekunden, Serumalbumin von weniger als 3,0 gm% oder Aszites, Varizenblutung oder hepatische Enzephalopathie in der Anamnese.

Vorhandensein anderer Ursachen für Lebererkrankungen (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel)

Organtransplantation in der Anamnese oder in Abwesenheit einer Organtransplantation jede immunsuppressive Therapie, die die Anwendung von mehr als 5 mg Prednison (oder dessen Äquivalent) täglich erfordert.

Bedeutende systemische Erkrankungen außer Lebererkrankungen, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, chronischer Pankreatitis, Diabetes mellitus mit schlechter Kontrolle, die nach Meinung der Prüfärzte die Therapie beeinträchtigen könnten.

Schwangerschaft oder Unfähigkeit zur Empfängnisverhütung bei Patientinnen, die Kinder gebären oder zeugen können

Vorbestehende Knochenmarksuppression: Weiße Blutkörperchen (WBC) weniger als 2.000 Zellen/mm (3), Hämatokrit weniger als 30 % oder Blutplättchen weniger als 50.000 Zellen/mm (3).

Vorgeschichte einer klinisch offensichtlichen Pankreatitis oder Anzeichen einer subklinischen Pankreatitis, wie durch Serumamylasewerte gezeigt, die doppelt so hoch sind wie die oberen Grenzen des Normalbereichs, und Anomalien der Bauchspeicheldrüse im CT oder anderen bildgebenden Untersuchungen des Abdomens

Vorherige Interferonbehandlung innerhalb von 6 Monaten nach Eintritt

Sensorische oder motorische Neuropathie, die sich aus der Anamnese und der körperlichen Untersuchung ergibt

Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder Serum-Kreatinin über 1,5 mg/dl; Die Kreatinin-Clearance wird anhand einer 24-Stunden-Urinprobe bestimmt. Die Genauigkeit der Sammlung wird sichergestellt, indem die angemessene Gesamtkreatininausscheidung in der 24-Stunden-Urinprobe (15 mg/kg) dokumentiert und für Alter und Geschlecht des Patienten korrigiert wird.

Gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Mitteln (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Vancomycin, Foscarnet, Cis-Platin, Pentamidin, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel) oder Konkurrenten der renalen tubulären Ausscheidung (z. B. Probenecid) innerhalb von 2 Monaten vor dem Studienscreening oder der Erwartung dass der Proband diese im Laufe des Studiums erhält

Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Nukleosid-/Nukleotid-Analoga

Aktiver Alkohol/Drogenmissbrauch/psychiatrische Probleme, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten

Geschichte der Anfallsleiden

Anamnese einer renalen tubulären Azidose

Vorgeschichte von Malignität oder Behandlung einer Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lamivudin und Adefovir
Arzneimittel: Lamivudin und Adefovir
Lamivudin (100 mg/Tag) und Adefovir (10 mg/Tag)
Aktiver Komparator: Adefovir
Arzneimittel: Adefovir allein
Adefovir (10 mg/Tag)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Aufrechterhaltung des kombinierten Ansprechens (virologisches, biochemisches und histologisches Ansprechen).
Zeitfenster: 196 Wochen ab Randomisierung
Ein anhaltendes kombiniertes Ansprechen wurde als eine Kombination aus virologischem, biochemischem und histologischem Ansprechen in Woche 48 und 192 definiert. Eine virologische Reaktion wurde definiert als eine Abnahme der HBV-DNA-Spiegel auf einen Wert, der mit dem Amplicor-Assay nicht mehr nachweisbar war (< 500 Kopien/ml). Eine biochemische Reaktion wurde als eine Abnahme der Serum-ALT-Spiegel in den normalen Bereich (< 41 U/l) definiert. Ein histologisches Ansprechen wurde als Abnahme des HAI-Scores um mindestens drei Punkte ohne Verschlechterung des Ishak-Fibrose-Scores definiert.
196 Wochen ab Randomisierung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
HBeAg-Verlust in Woche 196
Zeitfenster: Woche 196 ab Randomisierung
Verlust des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) in Woche 196
Woche 196 ab Randomisierung
Virologische Reaktion
Zeitfenster: Woche 196 ab Randomisierung
Eine virologische Reaktion wurde definiert als eine Abnahme der HBV-DNA-Spiegel auf einen Wert, der mit dem Amplicor-Assay nicht mehr nachweisbar war (< 500 Kopien/ml).
Woche 196 ab Randomisierung
Biologische Reaktion
Zeitfenster: Woche 196 ab Randomisierung
Eine biochemische Reaktion wurde als eine Abnahme der Serum-ALT-Spiegel in den normalen Bereich (< 41 U/l) definiert.
Woche 196 ab Randomisierung
Histologische Reaktion
Zeitfenster: Woche 196 ab Randomisierung
Ein histologisches Ansprechen wurde als Abnahme des HAI-Scores um mindestens drei Punkte ohne Verschlechterung des Ishak-Fibrose-Scores definiert.
Woche 196 ab Randomisierung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Ermittler

  • Hauptermittler: Ghany Mark, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2001

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. September 2001

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. September 2001

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. September 2001

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

23. September 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. September 2016

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 010246
  • 01-DK-0246 (Andere Kennung: NIHCC)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren