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Lamivudine et Adéfovir pour traiter l'hépatite B chronique

22 septembre 2016 mis à jour par: Marc Ghany, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Association de lamivudine et d'adéfovir dipivoxil pour le traitement de l'hépatite chronique B

Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de la lamivudine plus adéfovir par rapport à l'adéfovir seul pour traiter l'hépatite B chronique. La Food and Drug Administration a approuvé la lamivudine pour le traitement de l'hépatite B. Cependant, le médicament n'est pas efficace chez tous les patients, et beaucoup de ceux chez qui il fonctionne initialement développent une résistance après 1 à 3 ans. L'adéfovir est un médicament expérimental qui inhibe la réplication du virus de l'hépatite B (VHB). L'adéfovir utilisé seul peut être suffisant pour fournir une suppression durable du virus et une amélioration de la maladie du foie. Cependant, la combinaison de deux agents antiviraux peut être supérieure à l'utilisation d'un seul, similaire à la stratégie employée pour le traitement du SIDA. Cette étude testera si la combinaison de lamivudine et d'adéfovir est meilleure que l'adéfovir seul pour le traitement de l'hépatite B chronique.

Les patients âgés de 18 ans et plus, infectés par le VHB depuis au moins 6 mois, peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats ne doivent pas avoir reçu de traitement à la lamivudine au cours des 6 derniers mois ni de traitement antérieur à l'adéfovir et ne doivent pas prendre d'autres traitements antiviraux pour leur hépatite. Ils subiront un test sanguin pour confirmer l'infection par le VHB.

Les participants seront admis au NIH Clinical Center pendant 2 à 3 jours pour une évaluation médicale. Une à deux semaines après l'évaluation, les patients seront randomisés pour commencer à prendre de la lamivudine et de l'adéfovir, ou de l'adéfovir seul. Le traitement se poursuivra pendant au moins 12 mois. Des visites de suivi à la clinique seront programmées chaque semaine pendant le premier mois, puis toutes les 4 à 8 semaines pour le reste de la période de traitement. Les patients seront évalués au bout d'un an. Les patients qui ne se sont pas améliorés avec le traitement arrêteront de prendre le traitement et seront évalués à la clinique une fois toutes les 4 semaines pendant 6 mois supplémentaires. Les patients qui présentent une amélioration de leur atteinte hépatique peuvent continuer à prendre de la lamivudine et de l'adéfovir ou de l'adéfovir seul pendant 4 ans supplémentaires, tant que leur état s'améliore avec le médicament. Les progrès seront évalués. Si les résultats du test ne montrent aucune amélioration continue ou sont négatifs pour les antigènes de l'hépatite B, le traitement sera arrêté.

Les patients qui continuent le traitement pendant 5 ans seront réadmis à l'année 4 pour une autre évaluation médicale afin d'évaluer les effets du traitement à ce moment-là. Après les 5 ans, tous les patients arrêteront le traitement et seront suivis par des visites régulières à la clinique pendant au moins 6 mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs : Évaluer l'innocuité, l'activité antivirale et le bénéfice clinique de l'association de lamivudine et d'adéfovir dipivoxil par rapport à l'adéfovir seul chez jusqu'à 80 patients atteints d'hépatite B chronique pendant une période allant jusqu'à cinq ans.

Contexte : L'adéfovir dipivoxil et la lamivudine sont des agents antiviraux oraux qui se sont révélés avoir une activité puissante contre le VHB in vitro et in vivo. Les deux médicaments ont été largement utilisés chez les patients infectés par le VIH et plus récemment dans des essais contrôlés en monothérapie chez les patients atteints d'hépatite B chronique. La lamivudine est actuellement approuvée comme traitement de l'hépatite B et a été largement évaluée à la fois en tant que ainsi qu'un traitement continu à long terme. Alors que la monothérapie à la lamivudine induit une amélioration transitoire des taux viraux et de l'histologie hépatique, une résistance virale se développe chez une grande proportion de patients avec réapparition de l'ADN du VHB dans le sérum à des taux élevés associés à des mutations de la Tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate (YMDD) motif du gène de la polymérase du VHB et aggravation de l'hépatite. La monothérapie à l'adéfovir, en revanche, n'a pas été associée au développement d'une résistance virale, même lorsqu'elle est administrée pendant une période allant jusqu'à deux ans. Lorsqu'il est administré en monothérapie pendant 1 an, l'adéfovir entraîne une amélioration de l'histologie de l'hépatite B chez environ 50 % des patients. A ce jour, l'efficacité à long terme de l'adéfovir n'a pas été démontrée.

Protocole : Jusqu'à 80 patients atteints d'hépatite B chronique qui ont des taux sériques élevés d'ALT (alanine aminotransférase), d'ADN du VHB dans le sérum (au-dessus de 1 million de copies par ml par PCR quantitative) et une maladie hépatique active sur biopsie du foie seront inscrits et commenceront le association de lamivudine (100 mg par jour) et d'adéfovir dipivoxil (10 mg par jour) ou d'adéfovir seul (10 mg par jour). Les patients seront stratifiés dans l'un des quatre groupes de 20 patients pour la randomisation : (A) naïfs de lamivudine et AgHBe positifs, (B) naïfs de lamivudine et AgHBe négatifs (C) traitement antérieur à la lamivudine et AgHBe positif et (D) traitement antérieur à la lamivudine et AgHBe négatif. Les patients seront surveillés attentivement pendant le traitement pour les événements indésirables, les symptômes cliniques et les signes de maladie hépatique, les paramètres biochimiques et hématologiques et la sérologie du VHB à des intervalles de 2 à 4 semaines. Le critère d'évaluation principal du traitement sera une réponse combinée maintenue (une combinaison de réponse virologique, biochimique et histologique) avec un calendrier principal des critères d'évaluation à 1 et 4 ans. Les critères d'évaluation secondaires incluront la perte de HBeAg, les types individuels de réponses maintenues (virologiques, biochimiques et histologiques), le développement de la résistance à la lamivudine et l'amélioration des scores de symptômes et des évaluations de la qualité de vie à 1 et 4 ans.

Conclusions : Cette étude évaluera les effets de l'association de la lamivudine et d'adéfovir dipivoxil par rapport à l'adéfovir seul dans la suppression de l'hépatite B et la prévention des mutants résistants à la lamivudine qui surviennent lors d'un traitement à long terme avec la lamivudine seule.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

41

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Âge supérieur à 18 ans et plus, homme ou femme

Positivité sérique HBsAg connue depuis au moins 6 mois

ADN du VHB détectable dans le sérum supérieur à 1 million de copies par ml, tel que détecté par PCR quantitative (Roche Cobas Assay)

Niveaux sériques d'ALT (alanine aminotransférase) ou d'AST (aspartate aminotransférase) supérieurs à la limite supérieure de la normale sur la base de deux déterminations prises à au moins un mois d'intervalle au cours des 6 mois précédant l'entrée

Biopsie hépatique dans les 2 ans compatible avec une hépatite chronique et avec un score d'index d'activité histologique (HAI) de 6 ou plus (sur un score total possible de 22) et un score de fibrose "Ishak" d'au moins 1 (sur un total possible note de 6). Pour les patients résistants à la lamivudine, la biopsie du foie peut être réalisée avec ou sans lamivudine.

Consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Traitement antérieur ou actuel par adéfovir ou ténofovir.

Co-infection par le VHD (virus de l'hépatite D) telle que définie par la présence à la fois d'anti-VHD dans le sérum et d'antigène du VHD dans le foie

Co-infection par le VHC (virus de l'hépatite C) telle que définie par la présence à la fois d'anti-VHC et d'ARN du VHC dans le sérum.

Co-infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) telle que définie par la présence d'anti-VIH dans le sérum.

Maladie hépatique décompensée telle que définie par une bilirubine sérique supérieure à 2,5 mg %, un temps de prothrombine prolongé de plus de 2 secondes, une albumine sérique inférieure à 3,0 g % ou des antécédents d'ascite, de saignement variqueux ou d'encéphalopathie hépatique.

Présence d'autres causes de maladie du foie (c.-à-d. hémochromatose, maladie de Wilson, maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, déficit en alpha-1 antitrypsine)

Un antécédent de transplantation d'organe ou en l'absence de transplantation d'organe, tout traitement immunosuppresseur nécessitant l'utilisation de plus de 5 mg de prednisone (ou son équivalent) par jour.

Maladies systémiques importantes autres que les maladies du foie, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance rénale, la pancréatite chronique, le diabète sucré mal contrôlé qui, de l'avis des investigateurs, pourraient interférer avec le traitement.

Grossesse ou incapacité à pratiquer la contraception chez les patientes capables de porter ou d'engendrer des enfants

Suppression préexistante de la moelle osseuse : globules blancs (GB) inférieurs à 2 000 cellules/mm(3), hématocrite inférieur à 30 % ou plaquettes inférieures à 50 000 cellules/mm(3).

Antécédents de pancréatite cliniquement apparente ou signes de pancréatite subclinique, comme le montrent des valeurs d'amylase sérique deux fois supérieures à la limite supérieure de la plage normale et des anomalies du pancréas au scanner ou à d'autres études d'imagerie de l'abdomen

Traitement antérieur par interféron dans les 6 mois suivant l'entrée

Neuropathie sensorielle ou motrice apparente à partir des antécédents médicaux et de l'examen physique

Clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dl ; La clairance de la créatinine sera déterminée sur un échantillon d'urine de 24 heures. L'exactitude de la collecte sera assurée en documentant l'excrétion totale de créatinine appropriée dans l'échantillon d'urine de 24 heures (15 mg/kg) et en corrigeant l'âge et le sexe du patient.

Utilisation concomitante d'agents néphrotoxiques (par exemple, aminoglycosides, amphotéricine B, vancomycine, foscarnet, cis-platine, pentamidine, agents anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou de concurrents de l'excrétion tubulaire rénale (par exemple, probénécide) dans les 2 mois précédant le dépistage de l'étude ou l'attente que le sujet les recevra au cours de l'étude

Antécédents d'hypersensibilité aux analogues nucléosidiques/nucléotidiques

Éthanol actif / toxicomanie / problèmes psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec la participation à l'étude

Antécédents de trouble convulsif

Antécédents d'acidose tubulaire rénale

Antécédents de malignité ou traitement d'une malignité au cours des 5 dernières années

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lamivudine et adéfovir
Médicament: Lamivudine et adéfovir
Lamivudine (100 mg/jour) et adéfovir (10 mg/jour)
Comparateur actif: Adéfovir
Médicament: Adéfovir seul
Adéfovir (10 mg/jour)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse combinée maintenue (réponse virologique, biochimique et histologique).
Délai: 196 semaines à partir de la randomisation
Une réponse combinée maintenue a été définie comme une combinaison de réponses virologiques, biochimiques et histologiques aux semaines 48 et 192. Une réponse virologique a été définie comme une diminution des niveaux d'ADN du VHB à un niveau indétectable par le test Amplicor (<500 copies/mL). Une réponse biochimique a été définie comme une diminution des taux sériques d'ALT dans la plage normale (<41 U/L). Une réponse histologique était définie comme une diminution du score HAI d'au moins trois points sans aggravation du score de fibrose d'Ishak.
196 semaines à partir de la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Perte d'HBeAg à la semaine 196
Délai: Semaine 196 à partir de la randomisation
Perte de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) à la semaine 196
Semaine 196 à partir de la randomisation
Réponse virologique
Délai: Semaine 196 à partir de la randomisation
Une réponse virologique a été définie comme une diminution des niveaux d'ADN du VHB à un niveau indétectable par le test Amplicor (<500 copies/mL).
Semaine 196 à partir de la randomisation
Réponse biologique
Délai: semaine 196 à partir de la randomisation
Une réponse biochimique a été définie comme une diminution des taux sériques d'ALT dans la plage normale (<41 U/L).
semaine 196 à partir de la randomisation
Réponse histologique
Délai: semaine 196 à partir de la randomisation
Une réponse histologique était définie comme une diminution du score HAI d'au moins trois points sans aggravation du score de fibrose d'Ishak.
semaine 196 à partir de la randomisation

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ghany Mark, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2001

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2010

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 septembre 2001

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 septembre 2001

Première publication (Estimation)

3 septembre 2001

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

23 septembre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 septembre 2016

Dernière vérification

1 juillet 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 010246
  • 01-DK-0246 (Autre identifiant: NIHCC)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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