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Lamivudina e Adefovir per il trattamento dell'epatite cronica B

22 settembre 2016 aggiornato da: Marc Ghany, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Associazione di lamivudina e adefovir dipivoxil per il trattamento dell'epatite cronica B

Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia di lamivudina più adefovir rispetto a solo adefovir per il trattamento dell'infezione cronica da epatite B. La Food and Drug Administration ha approvato la lamivudina per il trattamento dell'epatite B. Tuttavia, il farmaco non è efficace in tutti i pazienti e molti di quelli in cui funziona inizialmente sviluppano resistenza dopo 1-3 anni. Adefovir è un farmaco sperimentale che inibisce la replicazione del virus dell'epatite B (HBV). Adefovir usato da solo può essere adeguato per fornire una soppressione prolungata del virus e un miglioramento della malattia del fegato. Tuttavia, la combinazione di due agenti antivirali può essere superiore all'utilizzo di uno solo, simile alla strategia impiegata per il trattamento dell'AIDS. Questo studio verificherà se la combinazione di lamivudina e adefovir è migliore del solo adefovir per il trattamento dell'epatite cronica B.

I pazienti di età pari o superiore a 18 anni, che sono stati infettati da HBV per almeno 6 mesi, possono essere eleggibili per questo studio. I candidati potrebbero non aver ricevuto il trattamento con lamivudina negli ultimi 6 mesi o un precedente trattamento con adefovir e non devono assumere altri trattamenti antivirali per la loro epatite. Faranno un esame del sangue per confermare l'infezione da HBV.

I partecipanti saranno ammessi al Centro clinico NIH per 2 o 3 giorni per una valutazione medica. Da una a 2 settimane dopo la valutazione, i pazienti verranno randomizzati per iniziare a prendere lamivudina e adefovir o solo adefovir. La terapia continuerà per almeno 12 mesi. Le visite cliniche di follow-up saranno programmate settimanalmente per il primo mese, quindi ogni 4-8 settimane per il resto del periodo di trattamento. I pazienti saranno valutati alla fine di 1 anno. I pazienti che non sono migliorati con il trattamento interromperanno l'assunzione del trattamento e saranno valutati in clinica una volta ogni 4 settimane per altri 6 mesi. I pazienti che mostrano un miglioramento del loro danno epatico possono continuare a prendere lamivudina e adefovir o adefovir da soli per altri 4 anni, a condizione che continuino a migliorare con il farmaco. I progressi saranno valutati. Se i risultati del test non mostrano un miglioramento continuo o sono negativi per gli antigeni dell'epatite B, la terapia verrà interrotta.

I pazienti che continuano il trattamento per 5 anni saranno riammessi all'anno 4 per un'altra valutazione medica per valutare gli effetti del trattamento in quel momento. Dopo i 5 anni tutti i pazienti interromperanno la terapia e saranno seguiti con regolari visite cliniche per almeno 6 mesi.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obiettivi: Valutare la sicurezza, l'attività antivirale e il beneficio clinico della combinazione di lamivudina e adefovir dipivoxil vs adefovir da solo in un massimo di 80 pazienti con epatite cronica B per un massimo di cinque anni.

Sfondo: Adefovir dipivoxil e lamivudina sono agenti antivirali orali che hanno dimostrato di avere una potente attività contro l'HBV in vitro e in vivo. Entrambi i farmaci sono stati ampiamente utilizzati in pazienti con infezione da HIV e più recentemente in studi controllati come monoterapia in pazienti con epatite B cronica. La lamivudina è attualmente approvata come terapia dell'epatite B ed è stata ampiamente valutata sia come trattamento di un anno che così come la terapia continua a lungo termine. Mentre la monoterapia con lamivudina induce un miglioramento transitorio dei livelli virali e dell'istologia epatica, la resistenza virale si sviluppa in un'ampia percentuale di pazienti con ricomparsa di HBV DNA nel siero a livelli elevati associati a mutazioni nel gene tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) motivo del gene HBV polimerasi e peggioramento dell'epatite. La monoterapia con adefovir, al contrario, non ha dimostrato di essere associata allo sviluppo di resistenza virale anche se somministrata per un massimo di due anni. Quando somministrato in monoterapia per 1 anno, l'adefovir porta a un miglioramento dell'istologia dell'epatite B in circa il 50% dei pazienti. Al momento, l'efficacia a lungo termine di adefovir non è stata dimostrata.

Protocollo: fino a 80 pazienti con epatite cronica B che hanno aumentato i livelli sierici di ALT (alanina aminotransferasi), HBV DNA nel siero (superiori a 1 milione di copie per ml mediante PCR quantitativa) e malattia epatica attiva alla biopsia epatica saranno arruolati e avviati al combinazione di lamivudina (100 mg al giorno) e adefovir dipivoxil (10 mg al giorno) o adefovir da solo (10 mg al giorno). I pazienti saranno stratificati in uno dei quattro gruppi di 20 pazienti per la randomizzazione: (A) naive alla lamivudina e HBeAg positivi, (B) naive alla lamivudina e HBeAg negativi (C) precedente terapia con lamivudina e HBeAg positivi e (D) precedente terapia con lamivudina e HBeAg negativo. I pazienti saranno monitorati attentamente durante la terapia per eventi avversi, sintomi clinici e segni di malattia epatica, parametri biochimici ed ematologici e sierologia HBV a intervalli da 2 a 4 settimane. L'endpoint primario della terapia sarà una risposta combinata mantenuta (una combinazione di risposta virologica, biochimica e istologica) con i tempi principali degli endpoint a 1 e 4 anni. Gli endpoint secondari includeranno la perdita di HBeAg, i singoli tipi di risposte mantenute (virologica, biochimica e istologica), lo sviluppo della resistenza alla lamivudina e il miglioramento dei punteggi dei sintomi e delle valutazioni della qualità della vita a 1 e 4 anni.

Conclusioni: Questo studio valuterà gli effetti della combinazione di lamivudina e adefovir dipivoxil rispetto al solo adefovir nella soppressione dell'epatite B e nella prevenzione dei mutanti resistenti alla lamivudina che insorgono durante la terapia a lungo termine con la sola lamivudina.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

41

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE:

Età superiore a 18 anni e oltre, maschio o femmina

Positività sierica nota per HBsAg da almeno 6 mesi

HBV-DNA rilevabile nel siero superiore a 1 milione di copie per ml, come rilevato mediante PCR quantitativa (Roche Cobas Assay)

Livelli sierici di ALT (alanina aminotransferasi) o AST (aspartato aminotransferasi) superiori al limite superiore della norma sulla base di due determinazioni effettuate a distanza di almeno un mese durante i 6 mesi precedenti l'ingresso

Biopsia epatica entro 2 anni compatibile con epatite cronica e con un punteggio dell'indice di attività istologica (HAI) di 6 o più (su un punteggio totale possibile di 22) e un punteggio di fibrosi "Ishak" di almeno 1 (su un punteggio totale possibile punteggio di 6). Per i pazienti con resistenza alla lamivudina la biopsia epatica può essere eseguita con o senza lamivudina.

Consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Trattamento precedente o in corso con adefovir o tenofovir.

Co-infezione con HDV (virus dell'epatite D) definita dalla presenza sia di anti-HDV nel siero che di antigene HDV nel fegato

Co-infezione da HCV (virus dell'epatite C) definita dalla presenza sia di anti-HCV che di RNA dell'HCV nel siero.

Co-infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana) definita dalla presenza di anticorpi anti-HIV nel siero.

Malattia epatica scompensata come definita da bilirubina sierica superiore a 2,5 mg%, tempo di protrombina superiore a 2 secondi prolungato, albumina sierica inferiore a 3,0 g% o anamnesi di ascite, sanguinamento da varici o encefalopatia epatica.

Presenza di altre cause di malattia epatica (ad esempio, emocromatosi, malattia di Wilson, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, deficit di alfa-1 antitripsina)

Una storia di trapianto di organi o in assenza di trapianto di organi, qualsiasi terapia immunosoppressiva che richieda l'uso di più di 5 mg di prednisone (o suo equivalente) al giorno.

Malattie sistemiche significative diverse dalle malattie del fegato tra cui insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, pancreatite cronica, diabete mellito con scarso controllo che secondo il parere dei ricercatori potrebbero interferire con la terapia.

Gravidanza o incapacità di praticare la contraccezione in pazienti in grado di generare o generare figli

Soppressione midollare preesistente: globuli bianchi (globuli bianchi) inferiori a 2.000 cellule/mm(3), ematocrito inferiore al 30% o piastrine inferiori a 50.000 cellule/mm(3).

Anamnesi di pancreatite clinicamente evidente o evidenza di pancreatite subclinica come dimostrato da valori di amilasi sierica doppi rispetto ai limiti superiori del range normale e anomalie del pancreas alla TC o ad altri studi di imaging dell'addome

Precedente trattamento con interferone entro 6 mesi dall'ingresso

Neuropatia sensoriale o motoria evidente dall'anamnesi e dall'esame obiettivo

Clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o creatinina sierica superiore a 1,5 mg/dl; la clearance della creatinina sarà determinata su un campione di urina delle 24 ore. L'accuratezza della raccolta sarà assicurata documentando l'appropriata escrezione totale di creatinina nel campione di urina delle 24 ore (15 mg/kg) e correggendo per l'età e il sesso del paziente.

Uso concomitante di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, vancomicina, foscarnet, cis-platino, pentamidina, agenti antinfiammatori non steroidei) o concorrenti dell'escrezione tubulare renale (ad es. probenecid) nei 2 mesi precedenti lo screening dello studio o l'aspettativa che il soggetto li riceverà durante il corso dello studio

Storia di ipersensibilità agli analoghi nucleosidici/nucleotidici

Etanolo attivo/abuso di droghe/problemi psichiatrici che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione allo studio

Storia del disturbo convulsivo

Storia di acidosi tubulare renale

Storia di malignità o trattamento per una malignità negli ultimi 5 anni

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Lamivudina e adefovir
Droga: Lamivudina e adefovir
Lamivudina (100 mg/giorno) e adefovir (10 mg/giorno)
Comparatore attivo: Adefovir
Droga: Adefovir da solo
Adefovir (10 mg/die)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta combinata mantenuta (risposta virologica, biochimica e istologica).
Lasso di tempo: 196 settimane dalla randomizzazione
Una risposta combinata mantenuta è stata definita come una combinazione di risposte virologiche, biochimiche e istologiche alle settimane 48 e 192. Una risposta virologica è stata definita come una diminuzione dei livelli di HBV DNA a non rilevabili dal test Amplicor (<500 copie/mL). Una risposta biochimica è stata definita come una diminuzione dei livelli sierici di ALT nel range normale (<41 U/L). Una risposta istologica è stata definita come una diminuzione del punteggio HAI di almeno tre punti senza peggioramento del punteggio della fibrosi di Ishak.
196 settimane dalla randomizzazione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Perdita di HBeAg alla settimana 196
Lasso di tempo: Settimana 196 dalla randomizzazione
Perdita dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) alla settimana 196
Settimana 196 dalla randomizzazione
Risposta virologica
Lasso di tempo: Settimana 196 dalla randomizzazione
Una risposta virologica è stata definita come una diminuzione dei livelli di HBV DNA a non rilevabili dal test Amplicor (<500 copie/mL).
Settimana 196 dalla randomizzazione
Risposta biologica
Lasso di tempo: settimana 196 dalla randomizzazione
Una risposta biochimica è stata definita come una diminuzione dei livelli sierici di ALT nel range normale (<41 U/L).
settimana 196 dalla randomizzazione
Risposta istologica
Lasso di tempo: settimana 196 dalla randomizzazione
Una risposta istologica è stata definita come una diminuzione del punteggio HAI di almeno tre punti senza peggioramento del punteggio della fibrosi di Ishak.
settimana 196 dalla randomizzazione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Investigatori

  • Investigatore principale: Ghany Mark, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 agosto 2001

Completamento primario (Effettivo)

1 aprile 2010

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2013

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 settembre 2001

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 settembre 2001

Primo Inserito (Stima)

3 settembre 2001

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

23 settembre 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

22 settembre 2016

Ultimo verificato

1 luglio 2014

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 010246
  • 01-DK-0246 (Altro identificatore: NIHCC)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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