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Lamivudina y adefovir para tratar la hepatitis B crónica

22 de septiembre de 2016 actualizado por: Marc Ghany, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Combinación de lamivudina y adefovir dipivoxil para el tratamiento de la hepatitis B crónica

Este estudio evaluará la seguridad y eficacia de lamivudina más adefovir frente a adefovir solo para tratar la infección crónica por hepatitis B. La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó la lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B. Sin embargo, el fármaco no es eficaz en todos los pacientes, y muchos de los que inicialmente funciona desarrollan resistencia después de 1 a 3 años. Adefovir es un fármaco experimental que inhibe la replicación del virus de la hepatitis B (VHB). El adefovir usado solo puede ser adecuado para proporcionar una supresión sostenida del virus y una mejoría en la enfermedad hepática. Sin embargo, combinar dos agentes antivirales puede ser superior a usar uno solo, de manera similar a la estrategia empleada para el tratamiento del SIDA. Este estudio evaluará si la combinación de lamivudina y adefovir es mejor que el adefovir solo para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Los pacientes de 18 años de edad y mayores, que hayan estado infectados con el VHB durante al menos 6 meses, pueden ser elegibles para este estudio. Es posible que los candidatos no hayan recibido tratamiento con lamivudina en los últimos 6 meses o un tratamiento previo con adefovir y no deben estar tomando otros tratamientos antivirales para su hepatitis. Se le realizará un análisis de sangre para confirmar la infección por VHB.

Los participantes serán admitidos en el Centro Clínico NIH durante 2 a 3 días para una evaluación médica. De una a dos semanas después de la evaluación, los pacientes serán asignados al azar para comenzar a tomar lamivudina y adefovir, o adefovir solo. La terapia continuará durante al menos 12 meses. Las visitas clínicas de seguimiento se programarán semanalmente durante el primer mes, luego cada 4 a 8 semanas durante el resto del período de tratamiento. Los pacientes serán evaluados al final de 1 año. Los pacientes que no hayan mejorado con el tratamiento dejarán de tomar el tratamiento y serán evaluados en la clínica una vez cada 4 semanas durante otros 6 meses. Los pacientes que muestren una mejoría en su daño hepático pueden continuar tomando lamivudina y adefovir o adefovir solo por 4 años más, siempre y cuando continúen mejorando con la medicación. Se evaluará el progreso. Si los resultados de la prueba no muestran una mejora continua o son negativos para los antígenos de la hepatitis B, se suspenderá la terapia.

Los pacientes que continúen el tratamiento durante 5 años serán readmitidos en el año 4 para otra evaluación médica para evaluar los efectos del tratamiento en ese momento. Después de los 5 años, todos los pacientes suspenderán la terapia y serán seguidos con visitas regulares a la clínica durante al menos 6 meses.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos: evaluar la seguridad, la actividad antiviral y el beneficio clínico de la combinación de lamivudina y adefovir dipivoxil frente a adefovir solo en hasta 80 pacientes con hepatitis B crónica durante un máximo de cinco años.

Antecedentes: Adefovir dipivoxil y lamivudina son agentes antivirales orales que han demostrado tener una potente actividad contra el VHB in vitro e in vivo. Ambos fármacos se han utilizado ampliamente en pacientes con infección por VIH y, más recientemente, en ensayos controlados como monoterapia en pacientes con hepatitis B crónica. así como la terapia continua a largo plazo. Si bien la monoterapia con lamivudina induce una mejora transitoria en los niveles virales y la histología hepática, se desarrolla resistencia viral en una gran proporción de pacientes con reaparición del ADN del VHB en suero en niveles elevados asociados con mutaciones en la tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) motivo del gen de la polimerasa del VHB y empeoramiento de la hepatitis. La monoterapia con adefovir, por el contrario, no ha demostrado estar asociada con el desarrollo de resistencia viral, incluso cuando se administra hasta por dos años. Cuando se administra como monoterapia durante 1 año, adefovir mejora la histología de la hepatitis B en aproximadamente el 50 % de los pacientes. En la actualidad, no se ha demostrado la eficacia a largo plazo de adefovir.

Protocolo: Hasta 80 pacientes con hepatitis B crónica que hayan elevado los niveles séricos de ALT (alanina aminotransferasa), ADN del VHB en suero (más de 1 millón de copias por ml mediante PCR cuantitativa) y enfermedad hepática activa en la biopsia hepática se inscribirán y comenzarán el combinación de lamivudina (100 mg al día) y adefovir dipivoxil (10 mg al día) o adefovir solo (10 mg al día). Los pacientes se estratificarán en uno de cuatro grupos de 20 pacientes para la aleatorización: (A) sin tratamiento previo con lamivudina y HBeAg positivo, (B) sin tratamiento previo con lamivudina y HBeAg negativo (C) tratamiento previo con lamivudina y HBeAg positivo y (D) tratamiento previo con lamivudina y HBeAg negativo. Los pacientes serán monitoreados cuidadosamente durante la terapia para detectar eventos adversos, síntomas clínicos y signos de enfermedad hepática, parámetros bioquímicos y hematológicos, y serología del VHB en intervalos de 2 a 4 semanas. El criterio principal de valoración de la terapia será una respuesta combinada mantenida (una combinación de respuesta virológica, bioquímica e histológica) con el momento principal de los criterios de valoración en 1 y 4 años. Los criterios de valoración secundarios incluirán la pérdida de HBeAg, los tipos individuales de respuestas mantenidas (virológicas, bioquímicas e histológicas), el desarrollo de resistencia a lamivudina y la mejora en las puntuaciones de los síntomas y las evaluaciones de la calidad de vida a 1 y 4 años.

Conclusiones: Este estudio evaluará los efectos de la combinación de lamivudina y adefovir dipivoxil en comparación con adefovir solo en la supresión de la hepatitis B y la prevención de mutantes resistentes a lamivudina que surgen durante la terapia a largo plazo con lamivudina sola.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

41

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Mayor de 18 años y más, hombre o mujer

Positividad sérica conocida de HBsAg durante al menos 6 meses

ADN-VHB detectable en suero por encima de 1 millón de copias por ml, detectado mediante PCR cuantitativa (Roche Cobas Assay)

Niveles séricos de ALT (alanina aminotransferasa) o AST (aspartato aminotransferasa) por encima del límite superior de lo normal según dos determinaciones tomadas con al menos un mes de diferencia durante los 6 meses anteriores al ingreso

Biopsia hepática dentro de los 2 años compatible con hepatitis crónica y con una puntuación del índice de actividad histológica (HAI) de 6 o más (de una puntuación total posible de 22) y una puntuación de fibrosis "Ishak" de al menos 1 (de una puntuación total posible) puntuación de 6). Para los pacientes con resistencia a lamivudina, la biopsia hepática se puede realizar con o sin lamivudina.

Consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Tratamiento previo o actual con adefovir o tenofovir.

Coinfección con HDV (virus de la hepatitis D) definida por la presencia tanto de anti-HDV en suero como de antígeno HDV en el hígado

Coinfección con el VHC (virus de la hepatitis C) definida por la presencia tanto de anti-VHC como de ARN del VHC en el suero.

Coinfección con VIH (virus de inmunodeficiencia humana) definida por la presencia de anti-VIH en suero.

Enfermedad hepática descompensada definida por bilirrubina sérica superior a 2,5 mg%, tiempo de protrombina superior a 2 segundos prolongado, albúmina sérica inferior a 3,0 g% o antecedentes de ascitis, hemorragia por várices o encefalopatía hepática.

Presencia de otras causas de enfermedad hepática (es decir, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, deficiencia de alfa-1 antitripsina)

Antecedentes de trasplante de órganos o, en ausencia de trasplante de órganos, cualquier tratamiento inmunosupresor que requiera el uso de más de 5 mg de prednisona (o su equivalente) al día.

Enfermedades sistémicas significativas distintas de las enfermedades hepáticas, incluidas insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, pancreatitis crónica, diabetes mellitus con control deficiente que, en opinión de los investigadores, podrían interferir con la terapia.

Embarazo o incapacidad para practicar la anticoncepción en pacientes capaces de tener o engendrar hijos

Supresión preexistente de la médula ósea: Glóbulos blancos (WBC) menos de 2000 células/mm(3), hematocrito menos del 30 % o plaquetas menos de 50 000 células/mm(3).

Historial de pancreatitis clínicamente aparente o evidencia de pancreatitis subclínica según lo demostrado por valores de amilasa sérica dos veces superiores a los límites superiores del rango normal y anomalías del páncreas en la TC u otros estudios de imagen del abdomen

Tratamiento previo con interferón dentro de los 6 meses posteriores al ingreso

Neuropatía sensorial o motora evidente a partir de la historia clínica y el examen físico

Aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min o creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl; el aclaramiento de creatinina se determinará en una muestra de orina de 24 horas. La precisión de la recolección se asegurará documentando la excreción total de creatinina adecuada en la muestra de orina de 24 horas (15 mg/kg) y corrigiendo la edad y el sexo del paciente.

Uso concomitante de agentes nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, vancomicina, foscarnet, cisplatino, pentamidina, agentes antiinflamatorios no esteroideos) o competidores de la excreción tubular renal (p. ej., probenecid) dentro de los 2 meses anteriores a la selección del estudio o la expectativa que el sujeto los recibirá durante el curso del estudio

Antecedentes de hipersensibilidad a análogos de nucleósidos/nucleótidos

Etanol activo/abuso de drogas/problemas psiquiátricos que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación en el estudio

Antecedentes de trastorno convulsivo

Antecedentes de acidosis tubular renal

Antecedentes de malignidad o tratamiento para una malignidad en los últimos 5 años

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Lamivudina y adefovir
Droga: Lamivudina y adefovir
Lamivudina (100 mg/día) y adefovir (10 mg/día)
Comparador activo: Adefovir
Droga: Adefovir solo
Adefovir (10 mg/día)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta Combinada Mantenida (Respuesta Virológica, Bioquímica e Histológica).
Periodo de tiempo: 196 semanas desde la aleatorización
Una respuesta combinada mantenida se definió como una combinación de respuestas virológicas, bioquímicas e histológicas en las semanas 48 y 192. Una respuesta virológica se definió como una disminución en los niveles de ADN del VHB a un nivel indetectable por el ensayo Amplicor (<500 copias/mL). Una respuesta bioquímica se definió como una disminución en los niveles séricos de ALT al rango normal (<41 U/L). Una respuesta histológica se definió como una disminución en la puntuación HAI de al menos tres puntos sin empeoramiento de la puntuación de fibrosis de Ishak.
196 semanas desde la aleatorización

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Pérdida de HBeAg en la semana 196
Periodo de tiempo: Semana 196 desde la aleatorización
Pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la semana 196
Semana 196 desde la aleatorización
Respuesta virológica
Periodo de tiempo: Semana 196 desde la aleatorización
Una respuesta virológica se definió como una disminución en los niveles de ADN del VHB a un nivel indetectable por el ensayo Amplicor (<500 copias/mL).
Semana 196 desde la aleatorización
Respuesta biológica
Periodo de tiempo: semana 196 desde la aleatorización
Una respuesta bioquímica se definió como una disminución en los niveles séricos de ALT al rango normal (<41 U/L).
semana 196 desde la aleatorización
Respuesta histológica
Periodo de tiempo: semana 196 desde la aleatorización
Una respuesta histológica se definió como una disminución en la puntuación HAI de al menos tres puntos sin empeoramiento de la puntuación de fibrosis de Ishak.
semana 196 desde la aleatorización

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Investigadores

  • Investigador principal: Ghany Mark, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de agosto de 2001

Finalización primaria (Actual)

1 de abril de 2010

Finalización del estudio (Actual)

1 de agosto de 2013

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de septiembre de 2001

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de septiembre de 2001

Publicado por primera vez (Estimar)

3 de septiembre de 2001

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

23 de septiembre de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de septiembre de 2016

Última verificación

1 de julio de 2014

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 010246
  • 01-DK-0246 (Otro identificador: NIHCC)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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