慢性膵炎における抗酸化物質補給の役割

はじめに 慢性膵炎 (CP) は、進行性の膵臓の炎症性疾患で、腹痛を伴い、末期には外分泌および内分泌の機能不全を伴います。 CP の病因には、アルコール乱用、遺伝性、膵管閉塞、熱帯性膵炎、全身性疾患 (全身性エリテマトーデスおよび嚢胞性線維症など)、および特発性が含まれます。 欧米では慢性膵炎の 70 ～ 80%、インドでは約 40% がアルコール乱用によるものです。 損傷の程度は、飲酒の期間と量によって異なります。 常染色体優性形質として伝染する遺伝性膵炎は、CP のすべての症例の小さなサブセットを占めており、カチオン性トリプシノーゲン遺伝子の変異が原因で発生します。 膵管閉塞は、外傷、仮性嚢胞、石灰化石または腫瘍に続発する可能性があり、閉塞性 CP につながります (1)。 熱帯性膵炎は、南インドおよび世界の他の熱帯地域で主に見られる原因不明の状態です。 若い患者は、一般的にこの病気の影響を受けます。 キャッサバの消費は、その青酸配糖体含有量のために病因として提案されていましたが、この仮説を証明した疫学研究はありません(2)。 栄養失調は、熱帯性膵炎の病因として示唆されています。 特発性膵炎はかなりの数の症例を占めています。

最近の多くの研究では、酸化ストレスの発生における活性酸素ラジカル (ROR) の役割、したがって慢性膵炎の病因における炎症が強調されています。 酸化ストレスの増加は、おそらく生体異物への曝露の増加に起因します。 生体異物は、人間が常にさらされている環境に存在する化学物質です。 これらの生体異物の多くは、シトクロム P450 (CYP450) 酵素系を含む膵臓で代謝されると考えられます。 生体異物の代謝は、フェーズ I とフェーズ II の 2 つのフェーズを経て発生します。 フェーズ I 代謝は生体異物の「生物活性化」をもたらし、CYP システムを活性化する可能性があります。 フェーズ II では、生体内変換された化合物が生体分子に結合し、極性が高くなり、排泄が容易になります。 生体異物の代謝は酸化ストレスを引き起こし、体の自然な抗酸化防御を圧倒する可能性があります。 結果として生じるフリーラジカルの生成は、CP の病因において重要な役割を果たしている可能性があります (2)。 この酵素が過剰に誘導されると、グルタチオン (GSH) の利用が増加し、グルタチオンが不可逆的に失われる可能性があります。 さらに、グルタチオンは、膵臓消化タンパク質のジスルフィド合成に必要なシステイン/シスチンの貯蔵庫として機能します。 これは状況をさらに悪化させます。 3 種類のシトクロム酵素が生体異物によって誘導されます。 CYP2E1 は、特に肝障害に関連して調べられています。 CYP1A は、煙の成分やベンゾ (a) ピレンなどの強力な発がん物質を代謝します。 シトクロム 3A は、アフラトキシン B1 から生成される活性酸素種によって誘導されます。 アルコール、タバコの煙やその他の形態のタバコ消費によるニコチン、および産業汚染物質はすべて生体異物と見なされ、シトクロム CYP450 システムの解毒能力を圧倒します (3)。 CYP 誘導は、ヘムとヘムオキシゲナーゼを増加させ、抗酸化防御を強化します。 フリーラジカル過酸化生成物はセカンドメッセンジャーとして作用し、エキソサイトーシスをブロックしてオートファジーとクリノファジーを増加させ、膵臓の酵素を間質にそらす可能性があります。 これは、走化性によって媒介される炎症を誘発するマスト細胞の脱顆粒につながります。 膵臓での酵素タンパク質の合成は、H2O2 も生​​成し、これはフリーラジカルの生成も誘導します。 さらに、抑制されたメチオニントランス硫化経路も CYP を誘導します。 これらすべてのプロセスから生成されるフリーラジカルは、脂質過酸化による細胞膜の損傷に関与する酸化ストレスを誘発します。 とりわけ、個人の抗酸化レベルが低い場合、酸化ストレス中の低摂取または枯渇が原因である可能性があります. いくつかの研究では、フリーラジカルに過剰にさらされると、抗酸化酵素が崩壊することも示されています。

しかし、酸化ストレスが慢性膵炎の原因なのか、それともその結果なのか、酸化ストレスの役割はまだ十分に説明されていません。 これは、1) 疾患の発症前に酸化ストレスが認められた場合、および 2) 抗酸化物質の補給によって疾患の症状が緩和された場合、という 2 つの観察結果によって確立できます。 アルコール性膵炎の患者は、酸化ストレスが増加していることが示されています。 したがって、抗酸化物質の補給は、そのようなフリーラジカルの生成を減少させ、CP 患者に有益である可能性があります (4)。

Braganza らによる研究は、CP が CP 患者の酸化ストレスを伴うことを示しています (5)。 これは、慢性膵炎の病因におけるフリーラジカルの役割を示した最初の研究でした。 しかし、それが発生するメカニズムはまだ不明です。 予備研究は、マロンジアルデヒド (MDA) を示しています。酸化ストレスに続発する過酸化のマーカーは、CP 中に増加します。

現在提案されている研究では、酸化ストレスと慢性膵炎の病態生理学との関係を確立するために、CP患者の酸化ストレスが増加しているかどうか、および抗酸化物質の補給が痛みを和らげるかどうかを調べることが目的です。

目的

1. プラセボと比較して、6ヶ月の治療期間中の慢性膵炎の疼痛緩和に対する毎日の抗酸化サプリメントの効果を評価すること。
2. 酸化ストレスのマーカーと血中抗酸化レベルを測定することにより、これらの患者の酸化ストレスと抗酸化プロファイルの改善を 6 か月の抗酸化サプリメント補給中に評価すること。

材料および方法 研究デザイン：二重盲検無作為対照試験 患者 AIIMSの膵臓クリニックに通う慢性膵炎のすべての連続患者は、包含基準に従って研究に含まれる。 CP の診断は、腹部の単純なフィルム、超音波検査、コンピューター断層撮影 (CT) スキャン、内視鏡的逆行性胆道膵管造影 (ERCP)、および磁気共鳴画像 (MRI) スキャンを含む画像検査で CP の証拠がある場合に行われます。 また、血液学的検査、生化学的調査が診断的精密検査の一環として行われます。

すべての患者は、膵臓疾患と糖尿病の詳細な家族歴を含む詳細な臨床評価を受けます。 糖尿病の診断にはWHOの基準が使用されます。 患者は、食事歴やタバコやアルコールへの依存症についても尋ねられます。 患者は研究の目的を明確に説明され、同意書に正式に署名されます。 患者は、ニューデリーの全インド医科学研究所の膵臓クリニックで定期的にフォローアップされます。 すべての患者は、必要に応じて内科的治療、内視鏡的治療、外科的治療を含む標準的な方法で治療されます。

包含基準:

-重大な痛みを伴うCP、つまり、経口鎮痛剤を必要とする月に少なくとも1回の痛みのエピソード、または入院を必要とする過去3か月に1回の激しい痛みのエピソード。

サンプルサイズの計算 サンプルサイズは、確率抽出法に基づいて計算されます。 5% の有意水準 (a = 0.05) で検出力が 80% の場合、各アームで 100 のサンプル サイズが必要になります。

無作為化と盲検化 治療の割り付けを無作為化することで、偏りのない治療比較が保証されます。 研究の実施に関与していない統計学者/疫学者による乱数表を使用して、治療割り当てのための単純な無作為化スキームが行われます。 彼/彼女は、無作為化スキームに従って、1 から 200 までの個々の患者番号で治療の箱にラベルを付けます。 この担当者は割り当てコードを安全な場所に保管します。治験責任医師は、治験の終了時にのみコードを利用できます。 これらは、新しい患者が研究に募集されると、連続して開かれます。 バイアスを最小限に抑えるために、二重盲検が行われます。つまり、割り当てと結果の評価が影響を受けないように、無作為化プロセスに参加する研究者と臨床医を患者に知らしめるとともに、患者が受けている薬物または介入の正体を知らなくします。 パッケージング、外観、および投与スケジュールが実薬と同一になる不活性プラセボ。

介入 1 つのグループには抗酸化物質のサプリメントを投与し、もう 1 つのグループにはプラセボを投与します。 抗酸化介入は、600 mgの有機セレン、0.54 gのビタミンC、9000 IUのB-カロテン、270 IUのビタミンE、および2 gのメチオニンの1日量です. 両方のグループに膵酵素が補充されます。 酵素はカプセルとして投与され、それぞれに10,000単位が含まれます。 1回の食事で3カプセル（30,000）単位が必要になるため、1日あたり90,000単位になります。

研究期間中のフォローアップ評価:

臨床:

• 痛みのある日の評価と、経口/ IV鎮痛薬の必要性、または1か月の入院が行われます。 正確なデータを得るために、患者には疼痛日誌が提供されます。

• 原疾患によるその他の症状。 CP または介入によると見なされる値は、正式に記録されます。

  • USG、ERCP、CT、またはX線が必要に応じて行われる一方で、痛みの評価と臨床検査は、患者がクリニックを訪れるたびに行われます。

酸化ストレスのマーカー

• MDA 抗酸化能力または防御のマーカー
• スーパーオキシドジスムターゼ (SOD)、総グルタチオン、血漿鉄還元アッセイ (FRAP) 介入コンプライアンスのマーカー
• ビタミン A、E、C *すべての生化学的調査は、ベースライン、介入の 1 か月および 6 か月で行われます。

すべてのサンプルは遮光され、保管中の基板の酸化による劣化を遅らせるために窒素でパージされます。

統計 記述統計、つまり平均、標準偏差、度数分布が研究の変数ごとに計算されます。 2 つのグループを比較するために、スチューデント 't' 検定 (定量的) とカイ 2 乗検定 (定性的) が適用されます。 可変二元配置分散分析 (パラメトリックおよびノンパラメトリックのうち、適用可能な方) 内の傾向を確認するために、事後分析が行われます。 P 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。 Windows 用の統計ソフトウェア SPSS 7.5 を統計分析に使用します。

研究結果 主要な結果

1. 慢性膵炎による月間の痛みの日数の減少。

副次的結果

1. 数を減らします。入院を必要とする重度の発作。
2. 無痛患者の割合。
3. プラセボ群と比較した介入群における抗酸化防御のマーカーの増加、およびプラセボと比較した介入後の患者の酸化ストレスパラメーターの減少。

参考文献:

1. ピッチモニCS、モハンAT。 膵石。 胃腸。 クリン。 北アメリカ。 1990: 19; 873-893。
2. ウォーリング MA. 異物代謝、酸化ストレス、慢性膵炎：グルタチオンに注目。 消化 59 (Suppl4): 13-24, 1998.
3. Lin Y、玉越Aら。 2000年。 慢性膵炎の危険因子としてのタバコの煙：日本における症例対照研究。 膵臓。 21 (2)、109-114。
4. ウーデン S、スコフィールド D、ミラー PF、デイ JP ボッティリエ T、ブラガンザ JM。 1992年。 Aliment Pharmacol Ther. 6、229-240。
5. ブラガンザ JM. 慢性膵炎の病因の枠組み。 消化: 1998; 59（補足。 4): 1-12.