만성 췌장염에서 항산화제 보충의 역할

소개 만성 췌장염(CP)은 복통을 동반하고 후기에는 외분비 및 내분비 기능 부전을 동반하는 췌장의 진행성 염증성 질환입니다. CP의 병인으로는 알코올 남용, 유전성, 관 폐쇄, 열대성 췌장염, 전신성 질환(전신성 홍반성 루푸스 및 낭포성 섬유증 등), 특발성 등이 있다. 알코올 남용은 서양에서 만성 췌장염 사례의 70-80%, 인도에서 약 40%를 차지합니다. 부상의 강도는 음주 기간과 음주량에 따라 다릅니다. 상 염색체 우성 형질로 전달되는 유전성 췌장염은 CP의 모든 경우의 작은 부분 집합을 설명하고 양이온 트립시노겐 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 췌관 폐쇄는 외상, 가성낭종, 석회화 결석 또는 종양에 이차적으로 발생할 수 있으며 폐쇄성 CP로 이어집니다(1). 열대 췌장염은 인도 남부와 세계의 다른 열대 지역에서 우세하게 나타나는 원인 불명의 상태입니다. 젊은 환자는 일반적으로 이 질병에 걸립니다. 카사바 소비는 시안 생성 배당체 함량 때문에 병인학적 요인으로 제안되었지만 이 가설을 입증한 역학 연구는 없습니다(2). 영양실조는 열대 췌장염의 병인학적 요인으로 제안되었습니다. 특발성 췌장염은 상당한 수의 사례를 차지합니다.

최근의 많은 연구에서는 만성 췌장염의 발병기전에서 산화 스트레스와 그에 따른 염증의 발달에서 반응성 산소 라디칼(ROR)의 역할을 강조했습니다. 증가된 산화 스트레스는 아마도 제노바이오틱스에 대한 노출이 증가한 결과일 것입니다. Xenobiotics는 인간이 지속적으로 노출되는 환경에 존재하는 화학 물질입니다. 이러한 제노바이오틱스 중 많은 수가 시토크롬 P450(CYP450) 효소 시스템을 포함하는 췌장에서 대사되는 것으로 생각할 수 있습니다. 제노바이오틱스의 대사는 1단계와 2단계의 두 단계를 통해 발생합니다. 1단계 대사는 제노바이오틱스의 '생물활성화'를 초래하여 CYP 시스템을 활성화할 수 있습니다. 2단계는 생물학적으로 변형된 화합물을 생물학적 분자에 부착하여 극성을 더 높이고 배설하기 쉽게 만드는 것입니다. 제노바이오틱스의 대사는 산화 스트레스를 유발하고 신체의 천연 항산화 방어를 압도할 수 있습니다. 자유 라디칼의 생성 결과는 CP의 병인에 중요한 역할을 할 수 있습니다(2). 이 효소의 과잉 유도는 글루타티온(GSH)의 활용을 증가시켜 글루타티온의 돌이킬 수 없는 손실을 야기할 수 있습니다. 또한 글루타티온은 췌장 소화 단백질의 이황화 합성에 필요한 시스테인/시스틴의 저장소 역할을 합니다. 이것은 상황을 더욱 악화시킵니다. 세 가지 유형의 시토크롬 효소가 제노바이오틱스를 통해 유도됩니다. CYP2E1은 특히 간 손상과 관련하여 조사되었습니다. CYP1A는 연기 성분과 벤조(a)피렌과 같은 강력한 발암 물질을 대사합니다. 사이토크롬 3A는 아플라톡신 B1에서 생성된 활성 산소종에 의해 유도될 수 있습니다. 알코올, 담배 연기의 니코틴 및 기타 형태의 담배 소비 및 산업 오염 물질은 모두 생체이물질로 간주되며 시토크롬 CYP450 시스템의 해독 능력을 압도합니다(3). CYP 유도는 헴 및 헴-옥시게나제를 증가시켜 항산화 방어를 강화합니다. 자유 라디칼 과산화 생성물은 2차 전령으로 작용할 수 있으며 세포외유출을 차단하여 자가포식 및 크리노포식을 증가시켜 췌장 효소를 간질로 전환할 수 있습니다. 이것은 화학 주성에 의해 매개되는 염증을 유발하는 비만 세포의 탈과립으로 이어집니다. 췌장에서 효소 단백질의 합성은 또한 H2O2를 생성하며, 이는 또한 자유 라디칼 생성을 유도합니다. 또한 우울한 메티오닌 황화 경로는 CYP도 유도합니다. 이러한 모든 과정에서 생성된 자유 라디칼은 산화 스트레스를 유발하는데, 이는 지질 과산화로 인한 세포막 손상과 관련이 있습니다. 무엇보다 개인의 항산화 수준이 낮은 경우 산화 스트레스 동안 낮은 섭취 또는 고갈로 인해 낮을 수 있습니다. 일부 연구에서는 자유 라디칼에 과도하게 노출될 경우 항산화 효소의 분해를 유발한다고 지적합니다.

그러나 산화 스트레스가 만성 췌장염의 원인인지 아니면 결과인지에 대해서는 아직까지 산화 스트레스의 역할이 충분히 설명되지 않고 있다. 이것은 두 가지 관찰에 의해 확립될 수 있습니다: 1) 질병이 시작되기 전에 산화 스트레스가 기록되는 경우 및 2) 질병 증상이 항산화제 보충으로 완화되는 경우. 알코올성 췌장염 환자는 산화 스트레스가 증가하는 것으로 나타났습니다. 따라서 항산화제를 보충하면 이러한 자유 라디칼의 생성이 감소하고 CP 환자에게 도움이 될 수 있습니다(4).

Braganza 등의 연구에 따르면 CP는 CP 환자의 산화 스트레스와 관련이 있습니다(5). 이것은 만성 췌장염의 병인에서 자유 라디칼의 역할을 나타내는 첫 번째 연구였습니다. 그러나 그것이 발생하는 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 예비 연구는 말론디알데히드(MDA); 산화 스트레스에 이차적인 과산화의 마커는 CP 동안 증가합니다.

현재 제안된 연구에서 목표는 산화 스트레스와 만성 췌장염의 병리 생리학 사이의 관계를 확립하기 위해 CP 환자에서 산화 스트레스가 증가하는지, 항산화제 보충이 통증을 완화하는지 알아내는 것입니다.

목표

1. 위약과 비교하여 치료 6개월 동안 만성 췌장염의 통증 완화에 대한 매일 제공되는 항산화 보충제의 효과를 평가합니다.
2. 산화 스트레스 및 혈중 항산화 수준의 지표를 측정하여 항산화제 보충 6개월 동안 이들 환자의 산화 스트레스 및 항산화 프로필의 개선을 평가합니다.

재료 및 방법 연구 설계: 이중 맹검 무작위 대조 시험 환자 AIIMS의 췌장 클리닉에 참석하는 모든 만성 췌장염 환자가 포함 기준에 따라 연구에 포함될 것입니다. 복부의 일반 필름, 초음파 촬영, 전산화 단층 촬영(CT) 스캔, 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP) 및 자기 공명 영상(MRI) 스캔을 포함한 영상 연구에서 CP의 증거가 있는 경우 CP 진단이 내려집니다. 또한 혈액학적 검사, 생화학적 조사가 진단 작업의 일환으로 수행됩니다.

모든 환자는 췌장 질환 및 당뇨병의 상세한 가족력을 ​​포함하여 자세한 임상 평가를 받게 됩니다. WHO 기준은 당뇨병을 진단하는 데 사용됩니다. 환자는 또한 식습관과 담배 또는 알코올 중독에 대해 질문합니다. 환자에게 연구 목적을 명확하게 설명하고 동의서에 정식으로 서명합니다. 환자들은 뉴델리에 있는 All India Institute of Medical Sciences의 췌장 클리닉에서 정기적으로 추적 관찰될 것입니다. 모든 환자는 지시에 따라 내과적, 내시경적 및 외과적 치료를 포함한 표준 방식으로 치료될 것입니다.

포함 기준:

상당한 통증이 있는 CP, 즉 경구 진통제가 필요한 한 달에 최소 한 번 통증이 있거나 지난 3개월 동안 입원이 필요한 심한 통증이 한 번 있는 경우.

샘플 크기 계산 샘플 크기는 확률 샘플링 방법을 기반으로 계산됩니다. 5% 유의 수준(a = 0.05)에서 80% 검정력의 경우 각 부문에서 100개의 표본 크기가 필요합니다.

무작위화 및 눈가림 치료 할당의 무작위화는 편향되지 않은 치료 비교를 보장합니다. 연구 수행과 관련되지 않은 통계학자/역학자에 의한 난수 표를 사용하여 치료 할당을 위한 간단한 무작위화 계획을 수행할 것입니다. 그/그녀는 무작위화 계획에 따라 1-200명의 개별 환자 번호로 치료 상자에 라벨을 붙입니다. 이 사람은 할당 코드를 안전한 장소에 보관합니다. 코드는 재판이 끝날 때만 조사자에게 제공됩니다. 이들은 새로운 환자가 연구에 모집됨에 따라 순차적으로 공개될 것입니다. 최소 편향을 보장하기 위해 이중 눈가림이 수행될 것입니다. 즉, 할당 및 결과 평가가 영향을 받지 않도록 환자를 담당하는 연구원 및 임상의를 무작위화 프로세스에 눈가림하고 환자가 받는 약물 또는 개입의 정체에 대해 눈가림을 합니다. 포장, 외관 및 투여 일정에서 활성 약물과 동일한 비활성 위약.

개입 한 그룹에는 항산화제를 공급하고 다른 그룹에는 위약을 투여합니다. 항산화 개입은 600mg의 유기 셀레늄, 0.54g의 비타민 C, 9000IU의 B-카로틴, 270IU의 비타민 E 및 2g의 메티오닌의 일일 복용량이 될 것입니다. 두 그룹 모두 췌장 효소로 보충됩니다. 효소는 각각 10,000 단위를 포함하는 캡슐로 투여됩니다. 식사당 3개의 캡슐(30,000) 단위가 필요하므로 하루에 90,000 단위가 됩니다.

연구 기간 동안 후속 평가:

객관적인:

• 고통스러운 날의 평가와 한 달 안에 경구/IV 진통제 또는 입원 요건이 수행됩니다. 정확한 데이터를 얻을 수 있도록 환자에게 통증 일기를 제공합니다.

• 원발성 질병으로 인한 다른 증상, 즉 개입으로 인한 CP 또는 고려 사항이 정식으로 기록됩니다.

  • USG, ERCP, CT 또는 X-ray가 필요에 따라 수행되는 동안 통증 평가 및 임상 검사는 환자가 클리닉을 방문할 때마다 수행됩니다.

산화 스트레스의 마커

• 항산화 능력 또는 방어의 MDA 마커
• SOD(Superoxide dismutase), 총 글루타티온, FRAP(Ferric Reducing Assay of Plasma) 중재 준수 지표
• 비타민 A, E, C *모든 생화학적 조사는 개입 1개월 및 6개월의 기준선에서 수행됩니다.

모든 샘플은 보관 중 기판의 산화로 인한 열화를 지연시키기 위해 빛으로 보호되고 질소로 제거됩니다.

통계 기술 통계, 즉 평균, 표준 편차 및 빈도 분포가 연구의 각 변수에 대해 계산됩니다. 두 그룹을 비교하기 위해 스튜던트 't' 검정(정량적) 및 카이 제곱 검정(정성적)이 적용됩니다. 변수의 2차 분산 분석(모수 및 비모수 중 적용 가능한 것) 내에서 추세를 보기 위해 사후 분석이 수행됩니다. P 값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. Windows용 통계 소프트웨어 SPSS 7.5가 통계 분석에 사용됩니다.

연구 결과 주요 결과

1. 만성췌장염으로 인한 월간 고통일수 감소.

이차 결과

1. 아니 감소. 입원이 필요한 심각한 발작.
2. 통증이 없는 환자의 비율입니다.
3. 위약군에 비해 개입군에서 항산화 방어 지표가 증가하고 위약군에 비해 개입 후 환자의 산화 스트레스 매개변수가 감소했습니다.

참조:

1. Pitchumoni CS, Mohan AT. 췌장 결석. 위장관. 클린. 북미. 1990: 19; 873-893.
2. 월링 MA. 생체이물 대사, 산화 스트레스 및 만성 췌장염: 글루타티온에 초점. Digestion 59(Suppl4): 13-24, 1998.
3. Lin Y, Tamakoshi A 외. 2000. 만성 췌장염의 위험 인자로서의 담배 연기: 일본의 사례 대조 연구. 콩팥. 21(2), 109-114.
4. Uden S, Schofield D, Miller PF, Day JP Bottiglier T 및 Braganza JM. 1992. Aliment Pharmacol Ther. 6, 229-240.
5. 브라간자 JM. 만성 췌장염의 병인 발생을 위한 틀. 소화: 1998; 59(서플라이. 4): 1-12.