Rolle der Supplementierung mit Antioxidantien bei chronischer Pankreatitis

EINFÜHRUNG Die chronische Pankreatitis (CP) ist eine fortschreitende entzündliche Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, die von Bauchschmerzen und in späteren Stadien von exokriner und endokriner Insuffizienz begleitet wird. Die Ätiologie von CP umfasst Alkoholmissbrauch, erbliche, duktale Obstruktion, tropische Pankreatitis, systemische Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes und zystische Fibrose etc.) und idiopathische Erkrankungen. Alkoholmissbrauch macht 70-80 % der Fälle von chronischer Pankreatitis im Westen und etwa 40 % in Indien aus. Die Intensität der Verletzung hängt von der Dauer und Menge des Alkoholkonsums ab. Erbliche Pankreatitis, die als autosomal-dominantes Merkmal übertragen wird, macht eine kleine Untergruppe aller Fälle von CP aus und tritt aufgrund einer Mutation im kationischen Trypsinogen-Gen auf. Eine Obstruktion des Pankreasgangs kann sekundär zu einem Trauma, Pseudozysten, Kalksteinen oder Tumoren sein und zu einer obstruktiven CP führen (1). Tropische Pankreatitis ist ein Zustand unbekannter Ätiologie, der vorwiegend in Südindien und anderen tropischen Gebieten der Welt auftritt. Junge Patienten sind häufig von dieser Krankheit betroffen. Der Verzehr von Maniok wurde aufgrund seines Gehalts an cyanogenen Glykosiden als ätiologischer Faktor vorgeschlagen, aber keine epidemiologische Studie hat diese Hypothese bewiesen (2). Mangelernährung wurde als ätiologischer Faktor bei tropischer Pankreatitis vermutet. Idiopathische Pankreatitis macht eine beträchtliche Anzahl von Fällen aus.

Viele neuere Studien haben eine Rolle für reaktive Sauerstoffradikale (ROR) bei der Entwicklung von oxidativem Stress und damit Entzündungen in der Pathogenese der chronischen Pankreatitis betont. Erhöhter oxidativer Stress resultiert wahrscheinlich aus einer erhöhten Exposition gegenüber Xenobiotika. Xenobiotika sind chemische Substanzen, die in der Umwelt vorhanden sind und denen der Mensch ständig ausgesetzt ist. Es ist denkbar, dass viele dieser Xenobiotika in der Bauchspeicheldrüse metabolisiert werden, die das enzymatische Cytochrom P450 (CYP450)-System enthält. Der Metabolismus von Xenobiotika erfolgt in zwei Phasen, Phase I und Phase II. Der Phase-I-Metabolismus kann zu einer „Bioaktivierung“ der Xenobiotika führen, wodurch wiederum das CYP-System aktiviert wird. Phase II beinhaltet die Bindung einer biotransformierten Verbindung an ein biologisches Molekül, das es polarer und damit leichter auszuscheiden macht. Der Stoffwechsel von Xenobiotika verursacht oxidativen Stress und kann die natürliche antioxidative Abwehr des Körpers überwältigen. Die resultierende Produktion der freien Radikale kann eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von CP spielen (2). Eine Überinduktion dieses Enzyms kann zu einer erhöhten Verwertung von Glutathion (GSH) führen, was zu einem irreversiblen Verlust von Glutathion führt. Darüber hinaus dient Glutathion als Reservoir für Cystein/Cystin, das für die Disulfidsynthese für Verdauungsproteine ​​der Bauchspeicheldrüse benötigt wird. Dies verschlimmert die Situation zusätzlich. Drei Arten von Cytochrom-Enzymen werden durch Xenobiotika induziert. CYP2E1 wurde speziell im Zusammenhang mit Leberschäden untersucht. CYP1A verstoffwechselt Rauchbestandteile und starke Karzinogene wie Benzo(a)pyren. Cytochrom 3A ist induzierbar durch reaktive Sauerstoffspezies, die aus Aflatoxin B1 erzeugt werden. Alkohol, Nikotin aus Zigarettenrauch und anderen Formen des Tabakkonsums sowie industrielle Schadstoffe gelten alle als Xenobiotika und überfordern die Entgiftungskapazität des Cytochrom-CYP450-Systems (3). Die CYP-Induktion erhöht Häm und Häm-Oxygenase und stärkt so die antioxidative Abwehr. Die Peroxidationsprodukte freier Radikale können als sekundäre Botenstoffe wirken und die Exozytose blockieren, was zu einer erhöhten Autophagie und Krinophagie führt, wodurch die Pankreasenzyme in das Interstitium umgeleitet werden. Dies führt zu einer Degranulation von Mastzellen, die eine durch Chemotaxis vermittelte Entzündung induziert. Die Synthese von Enzymproteinen in der Bauchspeicheldrüse produziert auch H2O2, das auch die Produktion freier Radikale induziert. Darüber hinaus induziert auch der unterdrückte Methionin-Transschwefelungsweg CYP. Die bei all diesen Prozessen erzeugten freien Radikale induzieren oxidativen Stress, der an der Schädigung der Zellmembranen durch Lipidperoxidation beteiligt ist. Vor allem, wenn die Antioxidantienwerte einer Person aufgrund einer geringen Aufnahme oder einer Erschöpfung während des oxidativen Stresses niedrig sind. Einige Studien deuten auch darauf hin, dass freie Radikale den Zerfall von antioxidativen Enzymen verursachen, wenn sie ihnen übermäßig ausgesetzt werden.

Allerdings ist die Rolle von oxidativem Stress immer noch nicht vollständig dadurch geklärt, ob der oxidative Stress die Ursache einer chronischen Pankreatitis oder eine Folge davon ist. Dies kann durch zwei Beobachtungen festgestellt werden: 1) wenn der oxidative Stress vor dem Ausbruch der Krankheit festgestellt wird und 2) wenn die Krankheitssymptome durch die Supplementierung mit Antioxidantien gelindert werden. Bei Patienten mit alkoholischer Pankreatitis wurde ein erhöhter oxidativer Stress nachgewiesen. Die Supplementierung mit Antioxidantien verringert daher die Produktion solcher freien Radikale und kann für Patienten mit CP von Vorteil sein (4).

Eine Studie von Braganza et al. hat gezeigt, dass CP bei Patienten mit CP oxidativen Stress beinhaltet (5). Dies war die erste Studie, die die Rolle freier Radikale bei der Pathogenese der chronischen Pankreatitis aufzeigte. Der Mechanismus, durch den es auftritt, ist jedoch noch unklar. Die vorläufigen Studien zeigen, dass Malondialdehyd (MDA); ein Marker für Peroxidation als Folge von oxidativem Stress nimmt während CP zu.

In der vorliegenden vorgeschlagenen Studie soll herausgefunden werden, ob bei Patienten mit CP ein erhöhter oxidativer Stress vorliegt und ob die Supplementierung mit Antioxidantien bei ihnen Schmerzen lindert, um einen Zusammenhang zwischen oxidativem Stress und der Pathophysiologie der chronischen Pankreatitis herzustellen.

Ziele

1. Bewertung der Wirkung einer täglich verabreichten antioxidativen Supplementierung auf die Schmerzlinderung bei chronischer Pankreatitis während der 6-monatigen Therapie im Vergleich zu einem Placebo.
2. Bewertung der Verbesserung des oxidativen Stresses und des Antioxidantienprofils bei diesen Patienten während 6 Monaten der Antioxidansergänzung durch Messung von Markern für oxidativen Stress und Antioxidantienspiegel im Blut.

Material und Methoden Studiendesign: Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie Patienten Alle konsekutiven Patienten mit chronischer Pankreatitis, die die Pankreasklinik der AIIMS aufsuchen, werden gemäß den Einschlusskriterien in die Studie aufgenommen. Die Diagnose von CP wird gestellt, wenn es Hinweise auf CP in bildgebenden Untersuchungen gibt, einschließlich eines einfachen Films des Abdomens, Ultraschall, Computertomographie (CT), endoskopischer retrograder Cholangiopankreatikographie (ERCP) und Magnetresonanztomographie (MRT). Auch hämatologische Tests, biochemische Untersuchungen werden im Rahmen der Diagnostik durchgeführt.

Alle Patienten werden einer detaillierten klinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer detaillierten Familienanamnese von Pankreaserkrankungen und Diabetes. Die WHO-Kriterien werden verwendet, um Diabetes zu diagnostizieren. Die Patienten werden auch nach ihrer Ernährungsgeschichte und Abhängigkeit von Tabak oder Alkohol befragt. Den Patienten wird der Zweck der Studie klar erklärt und die Einverständniserklärungen werden von ihnen ordnungsgemäß unterzeichnet. Die Patienten werden regelmäßig in der Bauchspeicheldrüsenklinik des All India Institute of Medical Sciences in Neu-Delhi nachuntersucht. Alle Patienten werden auf die übliche Weise behandelt, einschließlich medizinischer, endoskopischer und chirurgischer Behandlung, wie und wenn angezeigt.

Einschlusskriterien:

CP mit erheblichen Schmerzen, d. h. mindestens eine Schmerzepisode in einem Monat, die ein orales Analgetikum erfordert, oder eine Episode starker Schmerzen in den letzten drei Monaten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

Berechnung des Stichprobenumfangs Der Stichprobenumfang wird auf der Grundlage von Wahrscheinlichkeitsstichprobenverfahren berechnet. Für eine Trennschärfe von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 5 % (a = 0,05) wäre eine Stichprobengröße von 100 in jedem Arm erforderlich.

Randomisierung und Verblindung Die Randomisierung der Behandlungszuteilung gewährleistet weitgehend einen unvoreingenommenen Behandlungsvergleich. Ein einfaches Randomisierungsschema für die Behandlungszuweisung wird unter Verwendung einer Tabelle mit Zufallszahlen von einem Statistiker/Epidemiologen erstellt, der nicht mit der Durchführung der Studie in Verbindung steht. Er/sie beschriftet die Behandlungsboxen mit individuellen Patientennummern von 1-200 gemäß dem Randomisierungsschema. Diese Person wird den Zuordnungscode an einem sicheren Ort aufbewahren; der Code steht dem Prüfarzt erst am Ende der Studie zur Verfügung. Diese werden seriell geöffnet, wenn neue Patienten für die Studie rekrutiert werden. Doppelte Verblindung wird durchgeführt, um eine minimale Verzerrung sicherzustellen, d. h. Verblindung von Forschern und Klinikern, die Patienten für den Randomisierungsprozess behandeln, so dass die Zuordnung und Ergebnisbewertung nicht beeinträchtigt werden, und Verblindung der Patienten für die Identität des Medikaments oder der Intervention, die sie erhalten. Das inerte Placebo, das in Verpackung, Aussehen und Verabreichungsplan mit dem aktiven Arzneimittel identisch ist.

Intervention Eine Gruppe erhält eine antioxidative Ergänzung und die andere Gruppe ein Placebo. Die antioxidative Intervention besteht aus täglichen Dosen von 600 mg organischem Selen, 0,54 g Vitamin C, 9000 IE B-Carotin, 270 IE Vitamin E und 2 g Methionin. Beide Gruppen werden mit den Pankreasenzymen ergänzt. Das Enzym wird in Form von Kapseln mit jeweils 10.000 Einheiten verabreicht. Drei Kapseln (30.000) Einheiten werden pro Mahlzeit benötigt, wodurch es zu 90.000 Einheiten pro Tag kommt.

Nachuntersuchung während der Studienzeit:

Klinisch:

• Es wird eine Bewertung der schmerzhaften Tage und des Bedarfs an oralen / IV-Analgetika oder Krankenhausaufenthalten in einem Monat durchgeführt. Den Patienten wird ein Schmerztagebuch zur Verfügung gestellt, um die korrekten Daten zu erhalten.

• Alle anderen Symptome entweder aufgrund der Primärerkrankung, d.h. CP oder aufgrund des Eingriffs berücksichtigt werden ordnungsgemäß aufgezeichnet werden.

  • Schmerzbeurteilung und klinische Untersuchung werden bei jedem Besuch des Patienten in der Klinik durchgeführt, während USG, ERCP, CT oder Röntgen nach Bedarf durchgeführt werden.

Marker für oxidativen Stress

• MDA Marker der antioxidativen Kapazität oder Abwehr
• Superoxiddismutase (SOD), Gesamtglutathion, Ferric Reducing Assay of Plasma (FRAP) Marker der Interventions-Compliance
• Vitamine A, E, C *Alle biochemischen Untersuchungen werden zu Beginn, 1 und 6 Monate nach der Intervention durchgeführt.

Alle Proben werden lichtgeschützt und mit Stickstoff gespült, um eine Verschlechterung durch Oxidation der Substrate während der Lagerung zu verzögern.

Statistiken Deskriptive Statistiken, d. h. Mittelwert, Standardabweichung und Häufigkeitsverteilung, werden für jede Variable in der Studie berechnet. Um die beiden Gruppen zu vergleichen, werden, wo immer anwendbar, der Student 't' Test (quantitativ) und der Chi-Quadrat-Test (qualitativ) angewendet. Um den Trend innerhalb der Variablen zu sehen, wird eine 2-Wege-Varianzanalyse (parametrisch sowie nichtparametrisch, je nachdem, was anwendbar ist) eine Post-hoc-Analyse durchgeführt. Ein P-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Für die statistische Auswertung wird die Statistiksoftware SPSS 7.5 für Windows verwendet.

Studienergebnis Primäres Ergebnis

1. Verringerung der Anzahl schmerzhafter Tage pro Monat aufgrund einer chronischen Pankreatitis.

Sekundäres Ergebnis

1. Abnahme in Nr. von schweren Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
2. Prozentsatz der Patienten, die schmerzfrei sind.
3. Anstieg der Marker der antioxidativen Abwehr in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe und Abnahme der oxidativen Stressparameter bei Patienten nach der Intervention im Vergleich zu Placebo.

Verweise:

1. Pitchumoni CS, Mohan AT. Bauchspeicheldrüsensteine. Gastroenterol. Klin. Nordamerikaner. 1990: 19; 873-893.
2. Mauern MA. Fremdstoffstoffwechsel, oxidativer Stress und chronische Pankreatitis: Fokus auf Glutathion. Digestion 59 (Suppl4): 13-24, 1998.
3. Lin Y, Tamakoshi A et al. 2000. Zigarettenrauch als Risikofaktor für chronische Pankreatitis: Eine Fall-Kontroll-Studie in Japan. Pankreas. 21 (2), 109-114.
4. Uden S, Schofield D, Miller PF, Day JP Bottiglier T und Braganza JM. 1992. Nahrungsmittel Pharmacol. Ther. 6, 229-240.
5. Braganza JM. Ein Rahmen für die Ätiogenese der chronischen Pankreatitis. Verdauung: 1998; 59 (erg. 4): 1-12.