Papel de la suplementación con antioxidantes en la pancreatitis crónica

INTRODUCCIÓN La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad inflamatoria progresiva del páncreas acompañada de dolor abdominal y en etapas tardías de insuficiencia exocrina y endocrina. La etiología de la PC incluye abuso de alcohol, obstrucción ductal hereditaria, pancreatitis tropical, enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico y fibrosis quística, etc.) e idiopática. El abuso de alcohol representa el 70-80% de los casos de pancreatitis crónica en Occidente y alrededor del 40% en la India. La intensidad de la lesión depende de la duración y la cantidad de alcohol consumido. La pancreatitis hereditaria transmitida como un rasgo autosómico dominante representa un pequeño subconjunto de todos los casos de PC y ocurre debido a una mutación en el gen del tripsinógeno catiónico. La obstrucción del conducto pancreático puede ser secundaria a traumatismos, pseudoquistes, cálculos calcificados o tumores y conduce a PC obstructiva (1). La pancreatitis tropical es una afección de etiología desconocida que se observa predominantemente en el sur de la India y otras áreas tropicales del mundo. Los pacientes jóvenes se ven comúnmente afectados por esta enfermedad. El consumo de yuca ha sido propuesto como un factor etiológico debido a su contenido de glucósidos cianogénicos, sin embargo, ningún estudio epidemiológico ha probado esta hipótesis (2). La desnutrición se ha sugerido como un factor etiológico en la pancreatitis tropical. La pancreatitis idiopática representa un número considerable de casos.

Muchos estudios recientes han enfatizado el papel de los Radicales Reactivos de Oxígeno (ROR) en el desarrollo del estrés oxidativo y, por lo tanto, de la inflamación en la patogenia de la pancreatitis crónica. El aumento del estrés oxidativo probablemente se deba a una mayor exposición a los xenobióticos. Los xenobióticos son sustancias químicas presentes en el medio ambiente a las que el ser humano está constantemente expuesto. Es concebible que muchos de estos xenobióticos se metabolicen en el páncreas que contiene el sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). El metabolismo de los xenobióticos ocurre a través de dos fases, Fase I y Fase II. El metabolismo de fase I puede resultar en la 'bioactivación' de los xenobióticos, activando a su vez el sistema CYP. La fase II implica la unión del compuesto biotransformado a una molécula biológica que lo hace más polar y, por lo tanto, más fácil de excretar. El metabolismo de los xenobióticos provoca un estrés oxidativo y puede abrumar la defensa antioxidante natural del cuerpo. La producción resultante de radicales libres puede desempeñar un papel importante en la patogenia de la PC (2). La sobreinducción de esta enzima puede causar una mayor utilización de glutatión (GSH), lo que provoca una pérdida irreversible de glutatión. Además, el glutatión sirve como depósito de cisteína/cistina necesaria para la síntesis de disulfuro para las proteínas digestivas pancreáticas. Esto agrava aún más la situación. Los xenobióticos inducen tres tipos de enzimas citocromo. CYP2E1 se ha examinado específicamente en el contexto de la lesión hepática. CYP1A metaboliza los componentes del humo y carcinógenos potentes como el benzo(a)pireno. El citocromo 3A es inducible por especies reactivas de oxígeno generadas a partir de la aflatoxina B1. El alcohol, la nicotina del humo del cigarrillo y otras formas de consumo de tabaco y los contaminantes industriales se consideran xenobióticos y superan la capacidad de desintoxicación del sistema del citocromo CYP450 (3). La inducción de CYP aumenta el hemo y la hemooxigenasa, lo que refuerza las defensas antioxidantes. Los productos de peroxidación de radicales libres pueden actuar como segundos mensajeros y bloquear la exocitosis, lo que conduce a un aumento de la autofagia y la crinofagia, desviando así las enzimas pancreáticas hacia el intersticio. Esto conduce a la desgranulación de los mastocitos que induce inflamación mediada por quimiotaxis. La síntesis de proteínas enzimáticas en el páncreas también produce H2O2, que también induce la producción de radicales libres. Además, la vía de transsulfuración de metionina deprimida también induce CYP. Los radicales libres generados por todos estos procesos inducen estrés oxidativo, que está implicado en el daño a las membranas celulares debido a la peroxidación lipídica. Sobre todo, si los niveles de antioxidantes de un individuo pueden ser bajos debido a la baja ingesta o al agotamiento durante el estrés oxidativo. Algunos estudios también indican que los radicales libres provocan la desintegración de las enzimas antioxidantes si se exponen demasiado a ellas.

Sin embargo, el papel del estrés oxidativo aún no se explica completamente en cuanto a si el estrés oxidativo es la causa de la pancreatitis crónica o una consecuencia de ella. Esto se puede establecer mediante dos observaciones: 1) si el estrés oxidativo se nota antes del inicio de la enfermedad y 2) si los síntomas de la enfermedad se alivian mediante la suplementación con antioxidantes. Se ha demostrado que los pacientes con pancreatitis alcohólica tienen un mayor estrés oxidativo. Por lo tanto, la suplementación con antioxidantes disminuye la producción de tales radicales libres y puede ser beneficiosa para los pacientes con PC (4).

Un estudio de Braganza et al ha demostrado que la PC implica estrés oxidativo en pacientes con PC (5). Este fue el primer estudio que indicó el papel de los radicales libres en la patogenia de la pancreatitis crónica. Sin embargo, el mecanismo por el cual ocurre aún no está claro. Los estudios preliminares muestran que el malondialdehído (MDA); un marcador de peroxidación secundario al estrés oxidativo aumenta durante la CP.

En el presente estudio propuesto se pretende conocer si existe un aumento del estrés oxidativo en pacientes con PC y si la suplementación con antioxidantes alivia el dolor en los mismos para poder establecer una relación entre el estrés oxidativo y la fisiopatología de la pancreatitis crónica.

Objetivos

1. Evaluar el efecto de la suplementación con antioxidantes administrada diariamente sobre el alivio del dolor en la pancreatitis crónica durante los 6 meses de tratamiento en comparación con un placebo.
2. Evaluar la mejora en el estrés oxidativo y el perfil antioxidante en estos pacientes durante 6 meses de suplementación con antioxidantes mediante la medición de marcadores de estrés oxidativo y niveles de antioxidantes en sangre.

Material y métodos Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorizado doble ciego Pacientes Todos los pacientes consecutivos con pancreatitis crónica que asisten a la clínica de páncreas en AIIMS se incluirán en el estudio según los criterios de inclusión. El diagnóstico de CP se realizará si hay evidencia de CP en estudios de imágenes que incluyen radiografía simple del abdomen, ecografía, tomografía computarizada (TC), colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y resonancia magnética nuclear (RMN). También se realizarán pruebas hematológicas, investigaciones bioquímicas como parte del trabajo de diagnóstico.

Todos los pacientes se someterán a una evaluación clínica detallada, incluidos los antecedentes familiares detallados de enfermedades pancreáticas y diabetes. Se utilizarán los criterios de la OMS para diagnosticar la diabetes. También se preguntará a los pacientes sobre su historial dietético y su adicción al tabaco o al alcohol. A los pacientes se les explicará claramente el propósito del estudio y los formularios de consentimiento estarán debidamente firmados por ellos. Los pacientes serán seguidos regularmente en la clínica de páncreas en el Instituto de Ciencias Médicas de All India, Nueva Delhi. Todos los pacientes serán tratados de la manera habitual, incluido el tratamiento médico, endoscópico y quirúrgico, cuando esté indicado.

Criterios de inclusión:

PC con dolor significativo, es decir, al menos un episodio de dolor en un mes que requiere analgésicos orales o un episodio de dolor intenso en los últimos tres meses que requiere hospitalización.

Cálculo del tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de métodos de muestreo probabilístico. Para una potencia del 80 % a un nivel de significación del 5 % (a = 0,05), se necesitaría un tamaño de muestra de 100 en cada brazo.

Aleatorización y cegamiento La aleatorización de la asignación de tratamientos garantiza en gran medida una comparación de tratamientos imparcial. Se realizará un esquema de aleatorización simple para la asignación del tratamiento utilizando una tabla de números aleatorios por un estadístico/epidemiólogo no asociado con la realización del estudio. Él / ella etiquetará las cajas de tratamiento con números de pacientes individuales del 1 al 200 de acuerdo con el esquema de aleatorización. Esta persona guardará el código de asignación en un lugar seguro; el código estará disponible para el investigador solo al final del ensayo. Estos se abrirán en serie a medida que se incorporen nuevos pacientes al estudio. Se realizará un doble enmascaramiento para garantizar un sesgo mínimo, es decir, el enmascaramiento del investigador y el médico que atiende a los pacientes sobre el proceso de aleatorización para que la asignación y la evaluación de resultados no se vean afectadas y el enmascaramiento de los pacientes sobre la identidad del fármaco o la intervención que reciben. El placebo inerte, que será idéntico al fármaco activo en presentación, apariencia y horario de administración.

Intervención Un grupo recibirá suplementos de antioxidantes y el otro grupo recibirá placebo. La intervención antioxidante serán dosis diarias de 600 mg de selenio orgánico, 0,54 g de vitamina C, 9000 UI de B-caroteno, 270 UI de vitamina E y 2 g de metionina. Ambos grupos se complementarán con las enzimas pancreáticas. La enzima se administrará en forma de cápsulas, cada una de las cuales contiene 10.000 unidades. Se requerirán tres unidades de cápsulas (30,000) por comida, lo que hará que llegue a 90,000 unidades por día.

Evaluación de seguimiento durante el período de estudio:

Clínico:

• Se hará valoración de días dolorosos y requerimiento de analgésico oral/IV u hospitalización en un mes. Se proporcionará a los pacientes un diario del dolor para obtener los datos correctos.

• Cualquier otro síntoma debido a una enfermedad primaria, es decir, CP o considerado debido a la intervención será debidamente registrado.

  • La evaluación del dolor y el examen clínico se realizarán en cada visita del paciente a la clínica, mientras que la ecografía, la CPRE, la tomografía computarizada o la radiografía se realizarán cuando sea necesario.

Marcadores de estrés oxidativo

• MDA Marcador de capacidad antioxidante o de defensa
• Superóxido dismutasa (SOD), glutatión total, ensayo de reducción férrica de plasma (FRAP) Marcadores de cumplimiento de la intervención
• Vitaminas A, E, C *Todas las investigaciones bioquímicas se realizarán al inicio, 1 y 6 meses de intervención.

Todas las muestras estarán protegidas contra la luz y purgadas con nitrógeno para retardar el deterioro por oxidación de los sustratos durante el almacenamiento.

Estadísticas Las estadísticas descriptivas, es decir, la media, la desviación estándar y la distribución de frecuencias se calcularán para cada variable en el estudio. Para comparar los dos grupos, se aplicará la prueba 't' de Student (cuantitativa) y la prueba de chi cuadrado (cualitativa) donde corresponda. Para ver la tendencia dentro de la variable, se realizará un análisis post-hoc de dos factores (paramétrico y no paramétrico, según corresponda). El valor de p < 0,05 se considerará estadísticamente significativo. Para el análisis estadístico se utilizará el software estadístico SPSS 7.5 para Windows.

Resultado del estudio Resultado primario

1. Reducción del número de días dolorosos al mes por pancreatitis crónica.

Resultado secundario

1. Disminución en el n. de ataques severos que requieren hospitalización.
2. Porcentaje de pacientes que están libres de dolor.
3. Aumento de los marcadores de defensa antioxidante en el grupo intervención frente al grupo placebo y disminución de los parámetros de estrés oxidativo en los pacientes tras la intervención frente al placebo.

Referencias:

1. Pitchumoni CS, Mohan AT. Piedras pancreáticas. Gastroenterol. clin. América del Norte. 1990: 19; 873-893.
2. Albañilería MA. Metabolismo xenobiótico, estrés oxidativo y pancreatitis crónica: Centrarse en el glutatión. Digestión 59 (Suplemento 4): 13-24, 1998.
3. Lin Y, Tamakoshi A et al. 2000. El humo del cigarrillo como factor de riesgo de pancreatitis crónica: un estudio de casos y controles en Japón. Páncreas. 21 (2), 109-114.
4. Uden S, Schofield D, Miller PF, Day JP Bottiglier T y Braganza JM. 1992. Alimento Pharmacol Ther. 6, 229-240.
5. Braganza JM. Un marco para la etiogénesis de la pancreatitis crónica. Digestión: 1998; 59 (suplemento 4): 1-12.