补充抗氧化剂在慢性胰腺炎中的作用

引言 慢性胰腺炎 (CP) 是一种胰腺的进行性炎症性疾病，伴有腹痛，在晚期由外分泌和内分泌功能不全引起。 CP的病因包括酗酒、遗传、导管阻塞、热带胰腺炎、全身性疾病（系统性红斑狼疮和囊性纤维化等）和特发性。 在西方，酒精滥用占慢性胰腺炎病例的 70-80%，在印度约占 40%。 伤害的强度取决于饮酒的持续时间和数量。 作为常染色体显性特征传播的遗传性胰腺炎占所有 CP 病例的一小部分，并且由于阳离子胰蛋白酶原基因突变而发生。 胰管阻塞可能继发于外伤、假性囊肿、钙化结石或肿瘤，并导致阻塞性 CP (1)。 热带胰腺炎是一种病因不明的疾病，主要见于印度南部和世界其他热带地区。 年轻患者通常会受到这种疾病的影响。 由于木薯含有氰苷，因此食用木薯被认为是一个病因，但没有流行病学研究证明这一假设 (2)。 营养不良被认为是热带胰腺炎的病因。 特发性胰腺炎占相当数量的病例。

许多最近的研究强调了活性氧自由基 (ROR) 在氧化应激发展中的作用，因此在慢性胰腺炎的发病机制中引起炎症。 氧化应激增加可能是由于接触外源性物质增加所致。 异生素是存在于人类不断暴露的环境中的化学物质。 可以想象，许多这些异生素在含有细胞色素 P450 (CYP450) 酶系统的胰腺中被代谢。 异生素的代谢通过两个阶段发生，第一阶段和第二阶段。 I 期代谢可能导致异生素的“生物激活”，进而激活 CYP 系统。 第二阶段涉及将生物转化化合物附着到生物分子上，使其更具极性，从而更容易排泄。 异生素的代谢会产生氧化应激，并会压倒身体的天然抗氧化防御。 由此产生的自由基可能在 CP 的发病机制中发挥重要作用 (2)。 这种酶的过度诱导会导致谷胱甘肽 (GSH) 的利用增加，从而导致谷胱甘肽的不可逆损失。 此外，谷胱甘肽可作为胰腺消化蛋白二硫化物合成所需的半胱氨酸/胱氨酸的储存库。 这进一步加剧了局势。 通过异生素诱导三种类型的细胞色素酶。 CYP2E1 已在肝损伤的背景下进行了专门检查。 CYP1A 代谢烟雾成分和强效致癌物，如苯并 (a) 芘。 细胞色素 3A 可被黄曲霉毒素 B1 产生的活性氧诱导。 酒精、香烟烟雾中的尼古丁以及其他形式的烟草消费和工业污染物都被认为是外源性物质，会压倒细胞色素 CYP450 系统的解毒能力 (3)。 CYP 诱导增加血红素和血红素加氧酶，从而加强抗氧化防御。 自由基过氧化产物可作为第二信使并阻断胞吐作用，导致自噬和吞噬增加，从而将胰酶转移到间质中。 这导致肥大细胞脱颗粒，从而诱发由趋化性介导的炎症。 胰腺中酶蛋白的合成也会产生 H2O2，这也会诱导自由基的产生。 此外，抑制的甲硫氨酸转硫途径也会诱导 CYP。 所有这些过程产生的自由基都会引起氧化应激，这与脂质过氧化引起的细胞膜损伤有关。 最重要的是，如果个体的抗氧化水平可能由于低摄入量或氧化应激期间的消耗而降低。 一些研究还表明，如果过度接触自由基，会导致抗氧化酶分解。

然而，氧化应激的作用仍未得到充分解释，氧化应激是慢性胰腺炎的病因还是后果。 这可以通过两个观察结果来确定：1) 是否在疾病发作之前注意到氧化应激，以及 2) 是否通过补充抗氧化剂来缓解疾病症状。 已证明患有酒精性胰腺炎的患者氧化应激增加。 因此，补充抗氧化剂会减少此类自由基的产生，并且可能对 CP 患者有益 (4)。

Braganza 等人的一项研究表明，CP 涉及住院 CP 患者的氧化应激 (5)。 这是第一项表明自由基在慢性胰腺炎发病机制中的作用的研究。 然而，其发生的机制仍不清楚。 初步研究表明，丙二醛（MDA）； CP 期间继发于氧化应激增加的过氧化标志物。

在目前拟议的研究中，目的是找出 CP 患者的氧化应激是否增加，以及补充抗氧化剂是否可以减轻他们的疼痛，以便建立氧化应激与慢性胰腺炎病理生理学之间的关系。

目标

1. 评估与安慰剂相比，在 6 个月的治疗期间，每天服用抗氧化剂补充剂对缓解慢性胰腺炎疼痛的效果。
2. 通过测量氧化应激标志物和血液抗氧化水平，评估这些患者在 6 个月的抗氧化剂补充期间氧化应激和抗氧化谱的改善。

材料和方法 研究设计：双盲随机对照试验 患者 所有在 AIIMS 胰腺门诊就诊的连续慢性胰腺炎患者将根据纳入标准纳入研究。 如果有 CP 的影像学证据，包括腹部平片、超声检查、计算机断层扫描 (CT) 扫描、内窥镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 和磁共振成像 (MRI) 扫描，则将做出 CP 的诊断。 血液学测试、生化检查也将作为诊断检查的一部分进行。

所有患者都将接受详细的临床评估，包括详细的胰腺疾病和糖尿病家族史。 WHO标准将用于诊断糖尿病。 还将询问患者的饮食史和烟酒成瘾情况。 将向患者清楚地解释研究目的，并由他们正式签署同意书。 这些患者将在新德里全印度医学科学研究所的胰腺诊所接受定期随访。 所有患者都将以标准方式接受治疗，包括在需要时进行内科、内窥镜和手术治疗。

纳入标准：

有显着疼痛的 CP，即一个月内至少有一次疼痛发作需要口服镇痛剂或最近三个月中有一次剧烈疼痛需要住院治疗。

样本量计算 样本量是根据概率抽样方法计算的。 对于显着性水平为 5% (a = 0.05) 的 80% 功效，每只手臂需要 100 个样本量。

随机化和盲法治疗分配的随机化在很大程度上确保了治疗比较的公正性。 与研究进行无关的统计学家/流行病学家将使用随机数表来完成用于治疗分配的简单随机化方案。 他/她将根据随机方案用 1-200 的个体患者编号标记治疗盒。 此人会将分配代码保存在安全的地方；该代码仅在试验结束时可供研究人员使用。 随着新患者被招募到研究中，这些将被连续打开。 将进行双盲以确保最小偏差，即研究人员和临床医生对随机化过程不知情，以便分配和结果评估不受影响，并且患者对他们正在接受的药物或干预措施的身份不知情。 惰性安慰剂，在包装、外观和给药时间表方面与活性药物相同。

干预 一组将服用抗氧化剂补充剂，另一组服用安慰剂。 抗氧化干预措施是每日服用 600 毫克有机硒、0.54 克维生素 C、9000 国际单位 B-胡萝卜素、270 国际单位维生素 E 和 2 克蛋氨酸。 两组都将补充胰酶。 该酶将作为胶囊给药，每粒含有 10,000 单位。 每餐需要三个胶囊（30,000 个）单位，从而达到每天 90,000 个单位。

学习期间跟进评估：

临床：

• 将评估一个月内疼痛的天数和口服/静脉镇痛或住院的要求。 将为患者提供疼痛日记，以便获得正确的数据。

• 由原发疾病引起的任何其他症状，即 CP 或考虑到干预将被适当记录。

  • 患者每次到诊所就诊时都会进行疼痛评估和临床检查，而 USG、ERCP、CT 或 X 光会在需要时进行。

氧化应激标志物

• MDA 抗氧化能力或防御的标记
• 超氧化物歧化酶 (SOD)、总谷胱甘肽、血浆铁还原试验 (FRAP) 干预依从性标志物
• 维生素 A、E、C *所有生化调查将在基线、干预的第 1 个月和第 6 个月进行。

所有样品都将避光并用氮气吹扫，以延缓储存过程中底物氧化造成的劣化。

统计 将为研究中的每个变量计算描述性统计，即平均值、标准偏差和频率分布。 为了比较这两个组，将在适用的情况下应用 Student 't' 检验（定量）和卡方检验（定性）。 要查看变量 2 向方差分析（参数和非参数，以适用者为准）内的趋势，将进行事后分析。 P值<0.05将被认为具有统计学意义。 使用统计软件SPSS 7.5 for Windows进行统计分析。

研究成果 主要成果

1. 减少因慢性胰腺炎引起的每月疼痛天数。

次要结果

1. 减少数量需要住院治疗的严重发作。
2. 无痛患者的百分比。
3. 与安慰剂组相比，干预组的抗氧化防御标志物有所增加，与安慰剂组相比，干预后患者的氧化应激参数有所降低。

参考：

1. Pitchumoni CS，Mohan AT。 胰腺结石。 胃肠。 临床。 北美。 1990：19； 873-893。
2. 瓦林马。 异生素代谢、氧化应激和慢性胰腺炎：关注谷胱甘肽。 消化 59（增刊 4）：13-24，1998。
3. Lin Y, Tamakoshi A 等人。 2000。 香烟烟雾作为慢性胰腺炎的危险因素：日本的一项病例对照研究。 胰腺。 21 (2), 109-114。
4. Uden S、Schofield D、Miller PF、Day JP Bottiglier T 和 Braganza JM。 1992. Aliment Pharmacol Ther。 6, 229-240。
5. 布拉干萨 JM。 慢性胰腺炎病因发生的框架。 消化：1998； 59（补充。 4): 1-12。