変異型 EGFR 遺伝子を持つ NSCLC 患者における第一選択の EGFR-1 チロシンキナーゼ阻害

ステージ IV の NSCLC 患者および進行性局所領域疾患 (ステージ III) の一部の患者は、一般に不治であり、長期生存の可能性は低いです。

良好な PS 患者 (PS 0 ～ 1) に対する現在の全身治療は、シスプラチン 2 剤併用療法 (例: シスプラチンと 2 番目の薬剤: ビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル)。 この治療法で得られる生存期間の中央値と1年は、それぞれ8～10か月と25～35%の範囲です(1、2)。 ランダム化研究では、無増悪生存期間の中央値は 5 か月以下です (3)。 得られる奏効率は転移性疾患では 25% 未満ですが、進行した局所領域疾患では最大 75% です。

受容体チロシンキナーゼ阻害剤（RTKI）は、シスプラチンおよび/またはドセタキセルを含む化学療法で前治療されたNSCLC患者にとって有効な薬剤です（2、4）。 最近、EGFR1キナーゼ阻害剤エルロチニブが、一次または二次化学療法に失敗した進行性NSCLC患者において、最良支持療法（BSC）単独に比べて生存期間を延長することが示されました(5)。

少数の予備報告では、一部の進行性NSCLC患者集団における一次治療としてのこれらのRTKIによる客観的奏効率は約20%である可能性があることが示されている(6)。治療を受けた患者の割合は、前治療のレベルに応じて 10 ～ 15 % の範囲ですが、客観的な反応が示されていないにもかかわらず、病気のコントロール (病気の安定) と症状の改善が得られた患者の割合は 40 ～ 50 % にも及ぶと報告されています (2, 4)。 現在の標準的なダブレットに RTKI またはプラセボを追加する（例: シスプラチン、ゲムシタビンまたはタキソール/カルボプラチン）は、EGFR発現のために選択されなかった進行NSCLC患者を対象とした大規模な第III相ランダム化試験において、奏効率、治療失敗までの時間、または生存に影響を与えることは示されていない（7、8）。

最近、RTKI に対する受容体の感受性を高める細胞内 EGFR キナーゼドメインの変異が発見されました (9,10)。 これらの研究は、治療に対する反応/抵抗性がそのような突然変異の有無と強く相関している可能性があることを示唆しています。 RTKI治療下で安定した疾患を達成した患者が受容体変異を持っているかどうか、そのような変異がどのような性質のものであるか、あるいは他のどのような生物学的経路が反応性/抵抗性を調節するかは、現時点では不明である。

検査された腫瘍の約 10% 以下で変異が観察されました。 EGFRキナーゼドメインのほとんどの変異は、非喫煙者または最小限の喫煙者の腺癌で見つかっています。

最近のデータでは、喫煙歴が最長 15 年であれば、肺腺癌の 30% で EGFR 変異が見つかる可能性があることが証明されています。 非喫煙者の腺癌では、突然変異が見つかる確率は約 50% です (11)。

客観的奏効率がかなり低いのとは対照的に、RTKI による治療の臨床利益率は、非小肺がんの一般集団では約 40 % (9,10) であり、変異分析で説明できる以上です。 EGFR 遺伝子の増幅は感受性のもう 1 つの決定要因である可能性がありますが、非活性化 EGFR を持つ一部の患者の疾患の安定化につながる生物学的要因は現時点では不明です。

EGFR-1 受容体を阻害できるいくつかのヒト化モノクローナル抗体 (huMoAb) も同様に開発されています。 これらのうち、セツキシマブ (Erbitux®) は、特に頭頸部がん (12) および結腸直腸がん (13、14) で最も広範囲に開発されていますが、他の完全ヒト化抗体 (huMoAb) (ABX-EGF、EMD 72000) も開発中です。 。

セツキシマブは、NSCLC において、特に第一選択および第二選択の化学療法と組み合わせて評価されています (15) が、単剤活性に関するデータは現在入手できません。

EGFR-1 を標的とする現在利用可能な 2 種類の薬剤、ゲフィチニブやエルロチニブなどの RTKI、およびセツキシマブや ABX-EGF などの huMoAb は、一般に忍容性が高く、重大なグレード 3 ～ 4 の毒性はありません。

RTKI で得られる主な反応は、これらの薬剤の既知の作用機序に加えて、チロシンキナーゼドメイン変異の存在と強く相関している可能性があるという強い兆候がありますが (16,17)、これは現時点ではまだ明らかではありません。受容体の細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体。

いくつかの最近のデータは、EGFR 遺伝子の増幅も TKI に対する応答と相関している可能性を示唆しています (18)。

IV期および一部の進行III期NSCLC患者は現時点では不治であり、第一選択の化学療法は、さまざまな毒性を犠牲にして緩和効果と延命効果しかありません。

一方で、変異受容体を保有するNSCLC患者におけるTKIに対する反応率は、そのような変異の有病率と選択されていない集団におけるこれらの薬剤に対する反応率の比較から推測できるように、おそらく高い(16)。

したがって、EGFR-1 標的療法の可能性を第一選択で検討することは理にかなっていると思われます。なぜなら、これらの薬剤は非常に好ましい毒性プロファイルを持ち、長期にわたる緩和を誘発する可能性があるからです。

現時点では、この患者集団に対する化学療法を、十分に管理された状態で、限られた期間（より新しい第一選択治療の有効性を評価するのに十分な期間）遅らせた場合に、その後の化学療法の有効性に影響を与える可能性があることを示唆するデータはありません。 また、EGFR-1 を標的とする薬剤の事前投与がその後の化学療法に対する耐性を誘発することを示唆するデータもありません。 これらの薬剤と化学療法のそれぞれ異なる作用機序も、この可能性が高いことを示唆するものではありません。

前立腺がんやエストロゲン受容体陽性乳がんなどの他の疾患では、ホルモン治療の利用により、不快感を限定しながら、長期間、場合によっては長期にわたる疾患管理が可能になります。 変異型 EGFR を有する NSCLC における抗 EGFR 治療でも同様のシナリオが得られる可能性があります。

したがって、抗EGFR戦略を用いたこれまでの第II相セカンドラインの経験を、前治療がなく変異型EGFRを有する不治のIII～IV期NSCLC患者に拡大することは正当化されると思われる。 研究に参加する前のこれらの患者に対するインフォームド・コンセントには、これまで第一選択の標準治療は化学療法であり、支持療法のみと比較して全生存期間の利益が小さいこと、および現在の研究に参加することで、厳密に管理された環境内でこの治療を遅らせてください。

現在の治験ではRTKIエルロチニブが使用されます。 この薬剤に関する以前の経験は第 II 相および第 III 相試験で得られています。 第 II 相設定では、選択されていない前治療集団において、12.3% の奏効率と 8.4 か月の生存期間中央値が得られました (19)。 第III相のプラセボ対照試験では、エルロチニブと同時化学療法の併用は生存率に利点をもたらさない（TALENTではゲムシタビンとシスプラチン(20)、TRIBUTEではパクリタキセルとカルボプラチン(21)）。 これらの結果を説明できる仮説がいくつかあります。患者の選択の欠如。細胞増殖抑制剤と細胞毒性剤の間の拮抗作用（同時に投与された場合の化学療法との負の相互作用）。化学療法はEGFRの機能/発現に直接的または間接的に影響を及ぼし、それによってEGFR阻害剤の効果を低減させるため、化学療法とEGFR阻害剤は同じ細胞集団を標的とします。 これらの結果は、1次または2次化学療法（BR21）の失敗後のNSCLCを対象とした第III相ランダム化プラセボ対照試験で見られた有意な生存利益とは対照的である。 エルロチニブ治療患者の奏効率は9%で、無増悪生存期間（8週間から9.7週間）が大幅に増加し、生存期間も延長しました（4.7か月から6.7か月、p<0.001）。 その研究では、応答と相関する生物学的パラメーター (突然変異状態、EGFR 遺伝子増幅および EGFR 免疫組織化学) がまだ研究中です。

生存利益は、免疫組織化学による EGFR 発現の存在および EGFR 遺伝子多染色体性と最もよく相関していました (22)。