Inhibición de la tirosina cinasa de EGFR-1 de primera línea en pacientes con NSCLC con gen EGFR mutante

Los pacientes con NSCLC en estadio IV y algunos pacientes con enfermedad locorregional avanzada (estadio III) son, en general, incurables y tienen una baja probabilidad de supervivencia a largo plazo.

El tratamiento sistémico actual en pacientes con buen PS (PS 0-1) consiste en un doblete de cisplatino (p. cisplatino más un segundo fármaco: vinorelbina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel). La mediana y supervivencia al año obtenida con este tratamiento oscila entre 8-10 meses y 25-35 % respectivamente (1,2). La supervivencia libre de progresión es una mediana de 5 meses o menos en estudios aleatorizados (3). Las tasas de respuesta obtenidas son inferiores al 25% en enfermedad metastásica y hasta el 75% en enfermedad locorregional avanzada.

Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor (RTKI) son fármacos activos en pacientes con NSCLC tratados previamente con quimioterapia que contiene cisplatino y/o docetaxel (2,4). Recientemente se ha demostrado que el inhibidor de la quinasa EGFR1 erlotinib agregado al mejor cuidado de apoyo (BSC) prolongó la supervivencia en comparación con el BSC solo en pacientes con NSCLC avanzado que fracasaron en la quimioterapia de primera o segunda línea (5).

Una pequeña cantidad de informes preliminares han indicado que la tasa de respuesta objetiva con estos RTKI como tratamiento de primera línea en algunas poblaciones de pacientes con NSCLC avanzado podría ser de alrededor del 20 % (6). La respuesta objetiva (principalmente parcial) en los estudios de fase II con pre -pacientes tratados oscila entre el 10 y el 15 % según el nivel de pretratamiento, pero se ha informado que el control de la enfermedad (enfermedad estable) y la mejoría de los síntomas sin una respuesta objetiva demostrada alcanzan entre el 40 y el 50 % (2, 4). La adición de RTKI o placebo a los dobletes estándar actuales (p. cisplatino, gemcitabina o taxol/carboplatino) no se ha demostrado que afecte la tasa de respuesta, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento o la supervivencia en grandes ensayos aleatorizados de fase III en pacientes con NSCLC avanzado no seleccionados por la expresión de EGFR (7,8).

Recientemente, se han descubierto mutaciones en el dominio de quinasa de EGFR intracelular que aumentan la sensibilidad del receptor a los RTKI (9,10). Estos estudios sugieren que la respuesta/resistencia al tratamiento podría estar fuertemente correlacionada con la presencia/ausencia de dichas mutaciones. Actualmente no está claro si los pacientes que logran una enfermedad estable bajo el tratamiento con RTKI tienen mutaciones del receptor, de qué naturaleza podrían ser dichas mutaciones o qué otras vías biológicas modulan la capacidad de respuesta/resistencia.

Se han observado mutaciones en alrededor del 10 % o menos de los tumores examinados. La mayoría de las mutaciones en el dominio quinasa de EGFR se han encontrado en adenocarcinoma de no fumadores o fumadores mínimos.

Datos recientes han establecido que se puede encontrar una mutación de EGFR en el 30% de los adenocarcinomas de pulmón si el historial de tabaquismo es de un máximo de 15 años. La probabilidad de encontrar una mutación es de aproximadamente el 50% en no fumadores con adenocarcinoma (11).

En contraste con la tasa de respuesta objetiva bastante baja, la tasa de beneficio clínico del tratamiento con RTKI es de alrededor del 40 % en una población general de cáncer de pulmón no pequeño (9,10), más de lo que puede explicarse mediante análisis mutacional. La amplificación del gen EGFR podría ser otro factor determinante de la sensibilidad, pero actualmente se desconocen los factores biológicos que conducen a la estabilización de la enfermedad en algunos pacientes con EGFR no activado.

También se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales humanizados (huMoAb) que pueden inhibir el receptor EGFR-1. De estos, cetuximab (ErbituxÒ) se ha desarrollado más ampliamente, especialmente en cabeza y cuello (12) y cáncer colorrectal (13,14), pero otros anticuerpos totalmente humanizados (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) están en desarrollo. .

Cetuximab se ha evaluado en NSCLC, especialmente en combinación con quimioterapia de primera y segunda línea (15), pero actualmente no hay datos disponibles con respecto a la actividad del agente único.

Los dos tipos de medicamentos actualmente disponibles dirigidos al EGFR-1, los RTKI como gefitinib y erlotinib y huMoAb como cetuximab y ABX-EGF, generalmente se toleran bien y carecen de toxicidad significativa de grado 3-4.

Si bien existen fuertes indicios de que las principales respuestas obtenidas con los RTKI podrían estar fuertemente correlacionadas con la presencia de mutaciones en el dominio de la tirosina quinasa además del mecanismo de acción conocido de estos fármacos (16,17), esto aún no está tan claro en la actualidad para el anticuerpos monoclonales dirigidos contra el dominio extracelular del receptor.

Algunos datos recientes sugieren que la amplificación del gen EGFR también podría correlacionarse con la respuesta a TKI (18).

Los pacientes con NSCLC en etapa IV y algunos en etapa III avanzada son actualmente incurables y la quimioterapia de primera línea ha tenido solo un efecto paliativo y de prolongación de la vida a un costo de toxicidad variable.

Por otro lado, la tasa de respuesta a TKI en pacientes con NSCLC portadores de un receptor mutante probablemente sea alta, como puede deducirse de la comparación de la prevalencia de tales mutaciones y la tasa de respuesta a estos agentes en una población no seleccionada (16).

Por lo tanto, parece razonable explorar en un entorno de primera línea el potencial de la terapia dirigida a EGFR-1, ya que estos fármacos tienen un perfil de toxicidad muy favorable y podrían inducir una paliación prolongada.

Actualmente no hay datos que sugieran que retrasar la quimioterapia en esta población de pacientes en condiciones bien controladas y durante un período de tiempo limitado (suficiente para evaluar la eficacia de tratamientos de primera línea más novedosos) podría afectar la eficacia de la quimioterapia posterior. Tampoco hay datos que sugieran que la administración previa de fármacos dirigidos al EGFR-1 inducirá resistencia a la quimioterapia posterior. Los distintos mecanismos de acción respectivos de estos fármacos y la quimioterapia tampoco sugieren que esto sea probable.

En otras enfermedades, como el cáncer de próstata y el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, la disponibilidad de tratamientos hormonales permite un control prolongado y, en ocasiones, a largo plazo de la enfermedad con molestias limitadas. Es posible que se pueda obtener un escenario similar con un tratamiento anti-EGFR en NSCLC que lleva un EGFR mutante.

Por lo tanto, parece justificado expandir la experiencia previa de fase II de segunda línea con estrategias anti-EGFR a pacientes con NSCLC incurable en estadio III-IV sin terapia previa y un EGFR mutante. El consentimiento informado hacia estos pacientes antes de ingresar al estudio establecerá claramente que hasta ahora el estándar de atención de primera línea ha sido la quimioterapia, lo que conduce a un pequeño beneficio de supervivencia general en comparación con el tratamiento de apoyo solamente y que la participación en el estudio actual retrasar este tratamiento dentro de un entorno estrictamente controlado.

En el ensayo actual se utilizará el erlotinib RTKI. Se ha obtenido experiencia previa con este fármaco en estudios de fase II y III. En el marco de la fase II, en una población pretratada no seleccionada, se pudo obtener una tasa de respuesta del 12,3 % y una mediana de supervivencia de 8,4 meses (19). En estudios de fase III controlados con placebo, la combinación de erlotinib con quimioterapia concurrente no proporciona una ventaja de supervivencia (gemcitabina y cisplatino en TALENT (20) y paclitaxel y carboplatino en TRIBUTE (21). Varias hipótesis pueden explicar estos resultados: falta de selección de pacientes; antagonismo entre agentes citostáticos y citotóxicos (interacción negativa con quimioterapia cuando se administra simultáneamente); la quimioterapia y los inhibidores de EGFR se dirigen a la misma población celular, ya que la quimioterapia afecta directa o indirectamente la función/expresión de EGFR y, por lo tanto, reduce los efectos de los inhibidores de EGFR. Estos resultados contrastan con el beneficio de supervivencia significativo observado en el estudio aleatorizado controlado con placebo de fase III en NSCLC después del fracaso de la quimioterapia de primera o segunda línea (BR21). La tasa de respuesta fue del 9% en los pacientes tratados con erlotinib, con un aumento significativo en la supervivencia libre de progresión (de 8 a 9,7 semanas) y aumento de la supervivencia (de 4,7 meses a 6,7 ​​meses, p< 0,001). En ese estudio, los parámetros biológicos que se correlacionan con la respuesta (estado de mutación, amplificación del gen EGFR e inmunohistoquímica de EGFR) aún están en estudio.

El beneficio de supervivencia se correlacionó mejor con la presencia de expresión de EGFR por inmunohistoquímica y la polisomía del gen EGFR (22).