Első vonalbeli EGFR-1 tirozin kináz gátlás mutáns EGFR gént tartalmazó NSCLC-ben szenvedő betegeknél

A IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek és néhány előrehaladott lokoregionális betegségben (III. stádium) szenvedő betegek általában gyógyíthatatlanok, és alacsony a hosszú távú túlélés valószínűsége.

A jó PS-betegek (PS 0-1) jelenlegi szisztémás kezelése ciszplatin-dublettből áll (pl. ciszplatin plusz egy második gyógyszer: vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel). Az ezzel a kezeléssel elért medián és egy éves túlélés 8-10 hónap, illetve 25-35% között van (1,2). A progressziómentes túlélés mediánja 5 hónap vagy kevesebb a randomizált vizsgálatokban (3). A kapott válaszarány kevesebb, mint 25% áttétes betegségben és akár 75% előrehaladott lokoregionális betegségben.

A receptor tirozin kináz gátlók (RTKI-k) aktív gyógyszerek olyan NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiket előkezeltek ciszplatinnal és/vagy docetaxel tartalmú kemoterápiával (2,4). A közelmúltban kimutatták, hogy az EGFR1 kináz gátló erlotinib a legjobb szupportív kezeléshez (BSC) hozzáadva meghosszabbította a túlélést az önmagában alkalmazott BSC-hez képest olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél az 1. vagy 2. vonalbeli kemoterápia sikertelen volt (5).

Néhány előzetes jelentés azt jelezte, hogy az objektív válaszarány ezekkel az RTKI-kkel első vonalbeli kezelésként egyes előrehaladott NSCLC-s betegpopulációkban körülbelül 20% lehet (6). Az objektív (főleg részleges) válasz a II. - a kezelt betegek aránya 10-15% között van az előkezelés mértékétől függően, de a betegség kontrollálása (stabil betegség) és a tünetek javulása igazolt objektív válasz nélkül akár 40-50% is lehet (2, 4). RTKI vagy placebo hozzáadása a jelenlegi standard dublettekhez (pl. ciszplatin, gemcitabin vagy taxol/karboplatin) nem mutatták ki a válaszarányt, a kezelés sikertelenségéig eltelt időt vagy a túlélést nagy, III. fázisú randomizált vizsgálatokban előrehaladott, EGFR-expresszióra nem kiválasztott NSCLC-betegeken (7,8).

A közelmúltban az intracelluláris EGFR kináz doménben olyan mutációkat fedeztek fel, amelyek növelik a receptor érzékenységét az RTKI-kra (9, 10). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a kezelésre adott válasz/rezisztencia erősen korrelálhat az ilyen mutációk jelenlétével/hiányával. Jelenleg nem világos, hogy az RTKI-kezelés alatt stabil betegséget elérő betegekben vannak-e receptormutációk, és milyen természetűek lehetnek az ilyen mutációk, vagy milyen más biológiai útvonalak modulálják a válaszkészséget/rezisztenciát.

Mutációkat a vizsgált daganatok körülbelül 10%-ánál vagy kevesebbnél figyeltek meg. Az EGFR kináz doménben a legtöbb mutációt nemdohányzók vagy minimális dohányosok adenokarcinómájában találták.

A legújabb adatok azt mutatják, hogy a tüdő adenokarcinómáinak 30%-ában EGFR mutáció található, ha a dohányzási előzmény legfeljebb 15 éves. A mutáció megtalálásának valószínűsége körülbelül 50% az adenokarcinómában szenvedő, soha nem dohányzókban (11).

Ellentétben a meglehetősen alacsony objektív válaszaránnyal, az RTKI-kezelés klinikai haszon aránya körülbelül 40% a nem kis tüdőrák általános populációjában (9, 10), ami több, mint a mutációs analízis alapján megállapítható. Az EGFR génamplifikáció az érzékenység másik meghatározója lehet, de jelenleg nem ismertek azok a biológiai tényezők, amelyek egyes, nem aktivált EGFR-ben szenvedő betegeknél a betegség stabilizálásához vezetnek.

Számos humanizált monoklonális antitestet (huMoAb) is kifejlesztettek, amelyek gátolhatják az EGFR-1 receptort. Ezek közül a cetuximabot (ErbituxÒ) fejlesztették ki a legszélesebb körben, különösen fej-nyaki (12) és vastag- és végbélrák (13, 14) kezelésére, de más, teljesen humanizált antitestek (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) fejlesztése folyamatban van. .

A cetuximabot NSCLC-ben értékelték, különösen az első vonalbeli és a második vonalbeli kemoterápiával kombinálva (15), de jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az egyetlen szer aktivitására vonatkozóan.

Az EGFR-1-et célzó, jelenleg rendelkezésre álló kétféle gyógyszer, az RTKI-k, mint a gefitinib és az erlotinib, valamint a huMoAb, mint a cetuximab és az ABX-EGF, általában jól tolerálhatóak, és mentesek a jelentős 3-4. fokozatú toxicitástól.

Bár vannak erős jelek arra vonatkozóan, hogy az RTKI-kkel kapott főbb válaszok erősen korrelálhatnak a tirozin kináz domén mutációival, ezen gyógyszerek ismert hatásmechanizmusa mellett (16, 17), ez jelenleg még nem olyan egyértelmű a betegek számára. monoklonális antitestek, amelyek a receptor extracelluláris doménje ellen irányulnak.

Néhány friss adat arra utal, hogy az EGFR génamplifikáció a TKI-re adott válaszreakcióval is összefüggésben lehet (18).

A IV. stádiumban és néhány előrehaladott III. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek jelenleg gyógyíthatatlanok, és az első vonalbeli kemoterápia csak palliatív és élethosszabbító hatással bír, változó toxicitás árán.

Másrészt a mutáns receptort hordozó NSCLC-ben szenvedő betegek TKI-re adott válaszaránya valószínűleg magas, amint az az ilyen mutációk prevalenciájának és az ezekre a szerekre adott válaszarány összehasonlításából következtethető egy nem kiválasztott populációban (16).

Ezért ésszerűnek tűnik az EGFR-1 célzott terápia lehetőségeinek első vonalbeli feltárása, mivel ezek a gyógyszerek nagyon kedvező toxicitási profillal rendelkeznek, és hosszan tartó palliációt indukálhatnak.

Jelenleg nincs olyan adat, amely azt sugallná, hogy a kemoterápia késleltetése ebben a betegpopulációban jól kontrollált körülmények között és korlátozott ideig (ez elegendő az újszerűbb, első vonalbeli kezelések hatékonyságának értékeléséhez) befolyásolhatja a későbbi kemoterápia hatékonyságát. Nincsenek olyan adatok sem, amelyek arra utalnának, hogy az EGFR-1-et célzó gyógyszerek előzetes beadása rezisztenciát váltana ki a későbbi kemoterápiával szemben. E gyógyszerek és a kemoterápia eltérő hatásmechanizmusa sem utal arra, hogy ez valószínű.

Más betegségeknél, mint például a prosztatarák és az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák, a hormonális kezelések elérhetősége hosszan tartó és időnként hosszú távú betegségkontrollt tesz lehetővé, korlátozott kényelmetlenséggel. Lehetséges, hogy hasonló forgatókönyv érhető el egy anti-EGFR kezeléssel mutáns EGFR-t hordozó NSCLC-ben.

Ezért indokoltnak tűnik az anti-EGFR stratégiákkal kapcsolatos korábbi, második vonalbeli II. Az ezeknek a betegeknek a vizsgálatba való belépés előtti tájékozott beleegyezése egyértelműen kijelenti, hogy eddig a kemoterápia volt az első vonalbeli ellátás, ami kismértékű általános túlélési előnyhöz vezet a csak támogató kezeléshez képest, és hogy a jelenlegi vizsgálatban való részvétel késleltesse ezt a kezelést szigorúan ellenőrzött körülmények között.

A jelenlegi vizsgálatban az RTKI erlotinibet fogják használni. A gyógyszerrel kapcsolatos korábbi tapasztalatokat a II. és III. fázisú vizsgálatok során szerezték. A II. fázisú környezetben, egy nem szelektált előkezelt populációban 12,3%-os válaszarányt és 8,4 hónapos medián túlélést lehetett elérni (19). A III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatokban az erlotinib és az egyidejű kemoterápia kombinációja nem biztosít túlélési előnyt (gemcitabin és cisplatin a TALENT-ben (20), paclitaxel és karboplatin a TRIBUTE-ban (21). Számos hipotézis magyarázhatja ezeket az eredményeket: a betegek kiválasztásának hiánya; antagonizmus a citosztatikus és citotoxikus szerek között (negatív kölcsönhatás a kemoterápiával egyidejű alkalmazás esetén); A kemoterápia és az EGFR-inhibitorok ugyanazt a sejtpopulációt célozzák, mivel a kemoterápia közvetlenül vagy közvetve befolyásolja az EGFR működését/kifejezését, és ezáltal csökkenti az EGFR-gátlók hatását. Ezek az eredmények ellentétben állnak a III. fázisú randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban NSCLC-ben tapasztalt jelentős túlélési előnyökkel, miután az 1. vagy 2. vonalbeli kemoterápia sikertelen volt (BR21). A válaszarány 9% volt az erlotinibbel kezelt betegeknél, a progressziómentes túlélés szignifikáns növekedésével (8-ról 9,7 hétre) és a túlélési arány növekedésével (4,7 hónapról 6,7 hónapra, p<0,001). Ebben a tanulmányban a válaszokkal korreláló biológiai paraméterek (mutációs állapot, EGFR génamplifikáció és EGFR immunhisztokémia) még mindig vizsgálat alatt állnak.

A túlélési előnyök a legjobban az EGFR-expresszió jelenlétével korrelálnak immunhisztokémiával és EGFR-génpoliszómiával (22).