Førstelinje EGFR-1 tyrosinkinasehæmning hos patienter med NSCLC med mutant EGFR-gen

Patienter med stadium IV NSCLC og nogle patienter med fremskreden lokoregional sygdom (stadie III) er generelt uhelbredelige og har en lav sandsynlighed for langtidsoverlevelse.

Nuværende systemisk behandling hos gode PS-patienter (PS 0-1) består af en cisplatin-dublet (f.eks. cisplatin plus et andet lægemiddel: vinorelbin, gemcitabin, paclitaxel, docetaxel). Medianen og et års overlevelse opnået med denne behandling ligger mellem henholdsvis 8-10 måneder og 25-35 % (1,2). Progressionsfri overlevelse er en median på 5 måneder eller mindre i randomiserede studier (3). De opnåede responsrater er mindre end 25 % ved metastatisk sygdom og op til 75 % ved fremskreden lokoregional sygdom.

Receptortyrosinkinasehæmmere (RTKI'er) er aktive lægemidler til patienter med NSCLC, der er forbehandlet med cisplatin og/eller docetaxel-holdig kemoterapi (2,4). For nylig er det blevet vist, at EGFR1-kinasehæmmeren erlotinib tilføjet bedste støttende behandling (BSC) forlængede overlevelsen sammenlignet med BSC alene hos patienter med fremskreden NSCLC, der svigtede 1. eller 2. linje kemoterapi (5).

Et lille antal foreløbige rapporter har indikeret, at den objektive responsrate med disse RTKI'er som førstelinjebehandling i nogle patientpopulationer med fremskreden NSCLC kunne være omkring 20 % (6). Den objektive (hovedsageligt delvise) respons i fase II-studierne med præ -behandlede patienter varierer fra 10 - 15 % afhængigt af niveauet af forbehandling, men sygdomskontrol (stabil sygdom) og forbedring af symptomer uden påvist objektiv respons er blevet rapporteret at være så høj som 40 til 50 % (2, 4). Tilføjelsen af ​​RTKI'er eller placebo til de nuværende standard dubletter (f.eks. cisplatin, gemcitabin eller taxol/carboplatin) har ikke vist sig at påvirke responsraten, tid til behandlingssvigt eller overlevelse i store randomiserede fase III-studier i fremskredne NSCLC-patienter, der ikke er udvalgt til EGFR-ekspression (7,8).

For nylig er mutationer i det intracellulære EGFR-kinasedomæne, der øger receptorens følsomhed over for RTKI'er blevet opdaget (9,10). Disse undersøgelser tyder på, at respons/resistens mod behandling kan være stærkt korreleret til tilstedeværelsen/fraværet af sådanne mutationer. Det er på nuværende tidspunkt uklart, om patienter, der opnår stabil sygdom under RTKI-behandling, har receptormutationer, af hvilken art sådanne mutationer kunne være, eller hvilke andre biologiske veje, der modulerer reaktionsevnen/resistensen.

Mutationer er blevet observeret i omkring 10 % eller mindre af de undersøgte tumorer. De fleste mutationer i EGFR-kinasedomænet er blevet fundet i adenocarcinom hos ikke-rygere eller minimalrygere.

Nylige data har fastslået, at en EGFR-mutation kan findes i 30 % af adenokarcinomer i lungen, hvis rygehistorien er maksimalt 15 år. Sandsynligheden for at finde en mutation er ca. 50 % hos aldrig-rygere med adenocarcinom (11).

I modsætning til den ret lave objektive responsrate er den kliniske fordelsrate ved behandling med RTKI omkring 40 % i en generel population af ikke-små lungekræft (9,10), mere end der kan forklares ved mutationsanalyse. EGFR-genamplifikation kan være en anden determinant for følsomhed, men de biologiske faktorer, der fører til sygdomsstabilisering hos nogle patienter med ikke-aktiveret EGFR, er i øjeblikket ukendte.

Adskillige humaniserede monoklonale antistoffer (huMoAb), der kan hæmme EGFR-1-receptoren, er også blevet udviklet. Af disse er cetuximab (ErbituxÒ) blevet udviklet mest omfattende, især i hoved- og halskræft (12) og kolorektal cancer (13,14), men andre fuldt humaniserede antistoffer (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) er under udvikling .

Cetuximab er blevet vurderet ved NSCLC, især i kombination med første- og andenlinje-kemoterapi (15), men der er i øjeblikket ingen tilgængelige data med hensyn til enkeltstofaktivitet.

De to typer aktuelt tilgængelige lægemidler rettet mod EGFR-1, RTKI'erne såsom gefitinib og erlotinib og huMoAb såsom cetuximab og ABX-EGF, er generelt veltolererede og uden signifikant grad 3-4 toksicitet.

Selvom der er stærke indikationer på, at de væsentligste reaktioner opnået med RTKI'er stærkt kan korrelere med tilstedeværelsen af ​​tyrosinkinasedomænemutationer ud over den kendte virkningsmekanisme for disse lægemidler (16,17), er dette på nuværende tidspunkt endnu ikke så klart for monoklonale antistoffer rettet mod det ekstracellulære domæne af receptoren.

Nogle nyere data tyder på, at EGFR-genamplifikation også kan korrelere med respons på TKI (18).

Patienter med trin IV og nogle fremskredne trin III NSCLC er på nuværende tidspunkt uhelbredelige, og førstelinjekemoterapi har kun haft en palliativ og en livsforlængende effekt til en pris af variabel toksicitet.

På den anden side er responsraten på TKI hos patienter med en NSCLC, der bærer en mutant receptor, sandsynligvis høj, som det kan udledes af sammenligningen af ​​forekomsten af ​​sådanne mutationer og responsraten på disse midler i en ikke-selekteret population (16).

Det forekommer derfor rimeligt at undersøge potentialet for EGFR-1 målrettet terapi i en førstelinje, da disse lægemidler har en meget gunstig toksicitetsprofil og kan inducere langvarig palliation.

Der er i øjeblikket ingen data, der tyder på, at udsættelse af kemoterapi i denne patientpopulation under velkontrollerede tilstande og i en begrænset tidsperiode (tilstrækkelig til at evaluere effektiviteten af ​​flere nye førstelinjebehandlinger) kan påvirke effekten af ​​efterfølgende kemoterapi. Der er heller ingen data, der tyder på, at tidligere administration af lægemidler målrettet mod EGFR-1 vil inducere resistens over for efterfølgende kemoterapi. De forskellige respektive virkningsmekanismer for disse lægemidler og kemoterapi tyder heller ikke på, at dette er sandsynligt.

Ved andre sygdomme, såsom prostatacancer og østrogenreceptor-positiv brystkræft, tillader tilgængeligheden af ​​hormonbehandlinger langvarig og til tider langsigtet sygdomskontrol med begrænset ubehag. Det er muligt, at et lignende scenario kunne opnås med en anti-EGFR-behandling ved NSCLC, der bærer en mutant EGFR.

Derfor forekommer det berettiget at udvide tidligere andenlinjes fase II-erfaring med anti-EGFR-strategier til patienter med uhelbredelig stadium III-IV NSCLC uden forudgående terapi og en mutant EGFR. Det informerede samtykke over for disse patienter før indtræden i undersøgelsen vil klart angive, at hidtil har førstelinjestandarden for behandling været kemoterapi, hvilket fører til en lille samlet overlevelsesgevinst sammenlignet med kun den understøttende behandling, og at deltagelse i det aktuelle studie vil forsinke denne behandling inden for en stramt kontrolleret indstilling.

I det nuværende forsøg vil RTKI erlotinib blive brugt. Tidligere erfaring med dette lægemiddel er opnået i fase II og III undersøgelser. I fase II-indstillingen kunne der i en uselekteret forbehandlet population opnås en responsrate på 12,3 % og en median overlevelse på 8,4 måneder (19). I fase III, placebokontrollerede studier giver kombination af erlotinib og samtidig kemoterapi ikke en overlevelsesfordel (gemcitabin og cisplatin i TALENT (20) og paclitaxel og carboplatin i TRIBUTE (21). Flere hypoteser kan forklare disse resultater: manglende udvælgelse af patienter; antagonisme mellem cytostatiske og cytotoksiske midler (negativ interaktion med kemoterapi, når det gives samtidig); kemoterapi og EGFR-hæmmere retter sig mod den samme cellepopulation, da kemoterapi direkte eller indirekte påvirker EGFR-funktion/-ekspression og derved reducerer virkningerne af EGFR-hæmmere. Disse resultater står i modsætning til den signifikante overlevelsesfordel set i det fase III randomiserede placebokontrollerede studie i NSCLC efter svigt af 1. eller 2. linje kemoterapi (BR21). Responsraten var 9 % hos de erlotinib-behandlede patienter med signifikant stigning i progressionsfri overlevelse (fra 8 til 9,7 uger) og øget overlevelse (fra 4,7 mdr. til 6,7 mdr., p< 0,001). I denne undersøgelse er de biologiske parametre, der korrelerer med respons (mutationsstatus, EGFR-genamplifikation og EGFR-immunhistokemi), stadig under undersøgelse.

Overlevelsesfordel korrelerede bedst med tilstedeværelsen af ​​EGFR-ekspression ved immunhistokemi og EGFR-genpolysomi (22).