Erstlinien-EGFR-1-Tyrosinkinase-Hemmung bei Patienten mit NSCLC mit mutiertem EGFR-Gen

Patienten mit NSCLC im Stadium IV und einige Patienten mit fortgeschrittener lokoregionärer Erkrankung (Stadium III) sind im Allgemeinen unheilbar und haben eine geringe Wahrscheinlichkeit für ein langfristiges Überleben.

Die derzeitige systemische Behandlung bei guten PS-Patienten (PS 0-1) besteht aus einem Cisplatin-Dublett (z. B. Cisplatin plus ein zweites Medikament: Vinorelbin, Gemcitabin, Paclitaxel, Docetaxel). Die mit dieser Behandlung erzielte mittlere und einjährige Überlebenszeit liegt zwischen 8 und 10 Monaten bzw. 25 und 35 % (1,2). Das progressionsfreie Überleben liegt in randomisierten Studien im Median bei 5 Monaten oder weniger (3). Die erzielten Ansprechraten betragen weniger als 25 % bei metastasierenden Erkrankungen und bis zu 75 % bei fortgeschrittenen lokoregionären Erkrankungen.

Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (RTKIs) sind wirksame Medikamente bei Patienten mit NSCLC, die mit einer Cisplatin- und/oder Docetaxel-haltigen Chemotherapie vorbehandelt wurden (2,4). Kürzlich wurde gezeigt, dass der EGFR1-Kinase-Inhibitor Erlotinib in Kombination mit Best Supportive Care (BSC) das Überleben im Vergleich zu BSC allein bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC verlängerte, bei denen eine Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie versagte (5).

Eine kleine Anzahl vorläufiger Berichte weist darauf hin, dass die objektive Ansprechrate mit diesen RTKIs als Erstlinienbehandlung bei einigen Patientenpopulationen mit fortgeschrittenem NSCLC etwa 20 % betragen könnte (6). Die objektive (hauptsächlich teilweise) Ansprechrate in den Phase-II-Studien mit prä Der Anteil der behandelten Patienten liegt je nach Grad der Vorbehandlung zwischen 10 und 15 %, die Kontrolle der Erkrankung (stabile Erkrankung) und die Verbesserung der Symptome ohne nachgewiesenes objektives Ansprechen wurden jedoch mit bis zu 40 bis 50 % angegeben (2, 4). Die Hinzufügung von RTKIs oder Placebos zu den aktuellen Standarddubletts (z. B. Cisplatin, Gemcitabin oder Taxol/Carboplatin) hat in großen randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die nicht für die EGFR-Expression ausgewählt wurden, keinen Einfluss auf die Ansprechrate, die Zeit bis zum Versagen der Behandlung oder das Überleben (7,8).

Kürzlich wurden Mutationen in der intrazellulären EGFR-Kinasedomäne entdeckt, die die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber RTKIs erhöhen (9,10). Diese Studien legen nahe, dass die Reaktion/Resistenz auf die Behandlung stark mit dem Vorhandensein/Fehlen solcher Mutationen korrelieren könnte. Es ist derzeit unklar, ob Patienten, die unter RTKI-Behandlung eine stabile Erkrankung erreichen, tatsächlich Rezeptormutationen aufweisen, welcher Natur solche Mutationen sein könnten oder welche anderen biologischen Wege die Reaktionsfähigkeit/Resistenz modulieren.

Mutationen wurden bei etwa 10 % oder weniger der untersuchten Tumoren beobachtet. Die meisten Mutationen in der EGFR-Kinasedomäne wurden bei Adenokarzinomen von Nichtrauchern oder Minimalrauchern gefunden.

Aktuelle Daten haben gezeigt, dass bei 30 % der Adenokarzinome der Lunge eine EGFR-Mutation gefunden werden kann, wenn die Rauchergeschichte maximal 15 Jahre beträgt. Die Wahrscheinlichkeit, eine Mutation zu finden, liegt bei Nichtrauchern mit Adenokarzinom bei etwa 50 % (11).

Im Gegensatz zu der eher niedrigen objektiven Ansprechrate liegt der klinische Nutzen der Behandlung mit RTKI bei etwa 40 % in einer allgemeinen Population von nicht-kleinem Lungenkrebs (9,10), mehr als durch Mutationsanalysen erklärt werden kann. Die Amplifikation des EGFR-Gens könnte ein weiterer Faktor für die Empfindlichkeit sein, aber die biologischen Faktoren, die bei einigen Patienten mit nicht aktiviertem EGFR zur Stabilisierung der Krankheit führen, sind derzeit unbekannt.

Es wurden auch mehrere humanisierte monoklonale Antikörper (huMoAb) entwickelt, die den EGFR-1-Rezeptor hemmen können. Von diesen wurde Cetuximab (ErbituxÒ) am umfassendsten entwickelt, insbesondere bei Kopf- und Halskrebs (12) und Darmkrebs (13,14), aber auch andere vollständig humanisierte Antikörper (huMoAb) (ABX-EGF, EMD 72000) sind in der Entwicklung .

Cetuximab wurde bei NSCLC untersucht, insbesondere in Kombination mit Erstlinien- und Zweitlinien-Chemotherapie (15), es liegen jedoch derzeit keine Daten zur Einzelwirkstoffaktivität vor.

Die beiden derzeit verfügbaren Arten von Medikamenten, die auf EGFR-1 abzielen, die RTKIs wie Gefitinib und Erlotinib und huMoAb wie Cetuximab und ABX-EGF, sind im Allgemeinen gut verträglich und weisen keine signifikante Toxizität vom Grad 3–4 auf.

Zwar gibt es starke Hinweise darauf, dass die mit RTKIs erzielten Hauptreaktionen zusätzlich zum bekannten Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittel stark mit dem Vorhandensein von Mutationen der Tyrosinkinasedomäne korrelieren könnten (16,17), dies ist jedoch derzeit noch nicht so klar monoklonale Antikörper, die gegen die extrazelluläre Domäne des Rezeptors gerichtet sind.

Einige aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die Amplifikation des EGFR-Gens auch mit der Reaktion auf TKI korrelieren könnte (18).

Patienten mit NSCLC im Stadium IV und einigen fortgeschrittenen Stadien III sind derzeit unheilbar und die Erstlinien-Chemotherapie hatte nur eine palliative und lebensverlängernde Wirkung, allerdings auf Kosten unterschiedlicher Toxizität.

Andererseits ist die Ansprechrate auf TKI bei Patienten mit einem NSCLC, der einen mutierten Rezeptor trägt, wahrscheinlich hoch, wie aus dem Vergleich der Prävalenz solcher Mutationen und der Ansprechrate auf diese Wirkstoffe in einer nicht ausgewählten Population abgeleitet werden kann (16).

Es erscheint daher sinnvoll, das Potenzial einer zielgerichteten EGFR-1-Therapie in einer Erstlinientherapie zu untersuchen, da diese Medikamente ein sehr günstiges Toxizitätsprofil aufweisen und eine anhaltende Linderung bewirken könnten.

Derzeit gibt es keine Daten, die darauf hindeuten, dass eine Verzögerung der Chemotherapie bei dieser Patientengruppe unter gut kontrollierten Bedingungen und für einen begrenzten Zeitraum (ausreichend, um die Wirksamkeit neuerer Erstlinienbehandlungen zu bewerten) die Wirksamkeit einer nachfolgenden Chemotherapie beeinträchtigen könnte. Es gibt auch keine Daten, die darauf hindeuten, dass die vorherige Verabreichung von Medikamenten, die auf EGFR-1 abzielen, eine Resistenz gegen eine nachfolgende Chemotherapie hervorruft. Auch die unterschiedlichen Wirkmechanismen dieser Medikamente und der Chemotherapie lassen dies nicht vermuten.

Bei anderen Krankheiten wie Prostatakrebs und Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs ermöglicht die Verfügbarkeit hormoneller Behandlungen eine längere und manchmal langfristige Krankheitskontrolle mit begrenzten Beschwerden. Es ist möglich, dass ein ähnliches Szenario mit einer Anti-EGFR-Behandlung bei NSCLC erreicht werden könnte, das einen mutierten EGFR trägt.

Daher erscheint es gerechtfertigt, die bisherigen Zweitlinien-Phase-II-Erfahrungen mit Anti-EGFR-Strategien auf Patienten mit unheilbarem NSCLC im Stadium III–IV ohne vorherige Therapie und einem mutierten EGFR auszuweiten. In der Einverständniserklärung dieser Patienten vor Aufnahme in die Studie wird klar zum Ausdruck gebracht, dass bisher die Chemotherapie die Standardtherapie der ersten Wahl war, was zu einem geringen Gesamtüberlebensvorteil im Vergleich zur reinen unterstützenden Behandlung führt, und dass die Teilnahme an der aktuellen Studie dies tun wird Verzögern Sie diese Behandlung innerhalb einer streng kontrollierten Umgebung.

In der aktuellen Studie wird der RTKI Erlotinib verwendet. Bisherige Erfahrungen mit diesem Medikament wurden in Studien der Phasen II und III gesammelt. Im Phase-II-Setting konnte in einer unselektierten vorbehandelten Population eine Ansprechrate von 12,3 % und eine mittlere Überlebenszeit von 8,4 Monaten erreicht werden (19). In placebokontrollierten Phase-III-Studien bietet die Kombination von Erlotinib mit gleichzeitiger Chemotherapie keinen Überlebensvorteil (Gemcitabin und Cisplatin in TALENT (20) und Paclitaxel und Carboplatin in TRIBUTE (21). Mehrere Hypothesen können diese Ergebnisse erklären: mangelnde Auswahl der Patienten; Antagonismus zwischen Zytostatika und Zytostatika (negative Wechselwirkung mit Chemotherapie bei gleichzeitiger Gabe); Chemotherapie und EGFR-Inhibitoren zielen auf dieselbe Zellpopulation ab, da Chemotherapie direkt oder indirekt die EGFR-Funktion/-Expression beeinflusst und dadurch die Wirkung von EGFR-Inhibitoren verringert. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu dem signifikanten Überlebensvorteil, der in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei NSCLC nach Versagen der Erst- oder Zweitlinien-Chemotherapie (BR21) beobachtet wurde. Die Ansprechrate betrug 9 % bei den mit Erlotinib behandelten Patienten, mit einem signifikanten Anstieg des progressionsfreien Überlebens (von 8 auf 9,7 Wochen) und einer erhöhten Überlebensrate (von 4,7 Monaten auf 6,7 Monate, p < 0,001). In dieser Studie werden die biologischen Parameter, die mit der Reaktion korrelieren (Mutationsstatus, EGFR-Genamplifikation und EGFR-Immunhistochemie), noch untersucht.

Der Überlebensvorteil korrelierte am besten mit dem Vorhandensein einer EGFR-Expression durch Immunhistochemie und EGFR-Genpolysomie (22).